上海药品审评核查中心中药部：多措并举，助力上海中药产业高质量发展

■ 张晓熙（特邀撰稿人） 肇晖（本刊记者）

中医药是中华文明的瑰宝，中药是中医药事业发展的基石。当前，中药的发展面临着重大机遇，随着《中药注册管理专门规定》（以下简称《专门规定》）于2023 年7 月1 日起实施，中药注册管理的新时代也将到来，将进一步激发中药创新积极性，推动中药产业高质量发展。

上海拥有优质的海派中医资源和一流的中医药研发力量，基本形成了企业、科研院所、医疗机构等协同研发，政府助力支持的创新产业体系。如何在日趋完善的法规体系下贯彻落实新发展理念，加快上海中药产业的传承创新发展，不仅全产业链正在探索与努力，监管部门也尽全力在推动。

梳理重点问题，加速沉睡品种“觉醒”

目前，上海含中药品种的制剂生产企业47 家，其中仅有中药品种的16 家，另有中药饮片厂17 家。由于地址搬迁、市场调整等原因，一些中药品种长期处于不生产状态，这其中不乏具有市场竞争优势的品种，甚至是独家品种。对企业而言，这些产品一直“沉睡”非常可惜，需要尽快恢复生产、重新推广。

值得欣喜的是，近年来已有不少企业开始重视上述问题，着手恢复生产有价值的老产品，尤其像雷允上、和黄药业这类“家底”较厚的企业申请恢复生产的产品越来越多。不过，这些产品在恢复生产的过程中也面临各种各样的挑战，其中处方、工艺一致性问题尤其需要企业注意。

上海药品审评核查中心技术总监高敏洁指出，很多老产品当年的研究、生产可能达不到现在的技术要求，基于最新要求恢复生产可能会面临一系列现实问题，比如原有的技术档案不够充分完善，还有可能因为搬迁等原因造成了一些历史资料的遗失，以及生产设备更新换代后无法重现老工艺等，建议企业先按照最新法规要求梳理恢复生产中可能存在的问题，然后主动与监管部门沟通后再开展具体工作，以节约时间和成本。

“如果梳理发现老产品恢复生产存在处方工艺等变更，需要先评估判断变更的管理类别，若是研究验证数据支持其为微小变更，可以直接申请恢复生产。但若为中等变更则需要先备案，重大变更需要递交补充申请并拿到批件后才能恢复生产。”高敏洁说道。

另值得注意的是，《专门规定》中“完善中药说明书”的要求尘埃落地，药品持有人需要参照相关技术指导原则及时对中药说明书“禁忌”“不良反应”“注意事项”进行完善，任何一项在《专门规定》施行之日起满 3 年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的将不予再注册。

“药品再注册周期为5 年，《专门规定》又给出了3年的过渡期，所以企业需要尽快统筹规划，对于不想放弃的品种，企业最长在8 年之内必须有所动作，合理安排说明书修订工作，这里也包括了沉睡品种，否则将丧失再注册资格。”上海药品审评核查中心中药部部长邹任贤表示，该规定将推动中药市场重新洗牌，不仅有助于企业梳理产品，也将为患者提供更安全的用药保障，重塑人民群众对中药的信心。

携手多方力量，促进创新中药转化

中医药有几千年临床人用经验、几十万有效方剂，在临床经验基础上进行创新，是中药的重大优势。为加快上海院内经验方、协定方及中药制剂向创新中药转化，2022 年12 月，上海药品审评核查中心携手上海中医药大学、上海张江（集团）有限公司、上海市生物医药科技发展中心、上海中药创新研究中心共同发起成立了“上海创新中药转化联盟”，旨在探索政产学研医用紧密协同的转化之路，让众多有效有用的院内制剂走出医院、走向全国，从惠及小众到服务大众。

近几年，我国的中药审评审批体系发生了根本性变化，已经从过去参照化药的模式向构建中医药理论、人用经验和临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系转变，《专门规定》也在《药品注册管理办法》的基础上针对中药的特殊审评要求进行了完善，提出了注册申请人可根据中药人用经验对中药安全性、有效性的支持程度和不同情形，确定后续研究策略，并提交相应的申报资料。

“医疗机构中药制剂本身来源于临床，具备大量的人用经验，在新的审评审批模式下，一些制剂可以免临床前的药效研究和Ⅱ期临床试验等，从而大幅缩短新药的开发周期。”高敏洁表示，目前上海院内的中药制剂数量远超化药制剂，上海创新中药转化联盟成立的初衷正是希望乘着国家政策变化的东风，打通产学研医用沟通协作渠道，推动上海的中药创新成果转化。

此外，2018 年《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》施行后，对于传统中药制剂的研制不仅免除了临床研究，而且对于具有5 年及以上临床使用历史，且处方中没有“剧毒”“大毒”及现代毒理学研究证明有明确毒性的药味，处方组成也不含有十八反、十九畏配伍禁忌的传统中药制剂，也无需进行药理毒理研究，有力推动了临床经验方向新制剂的转化。备案制实施至今，上海的医疗机构中药制剂已新增60 多个，这也为本市更多的优质院内制剂资源向中药新药进一步创新转化奠定了良好的基础。

“我们今年还在与医疗机构进一步沟通，探讨主动服务的工作机制，基于临床需求和中医药的优势定位、特点，助力上海医疗机构将临床经验方加速备案为中药制剂，将本市医疗机构中药制剂做大做强。”高敏洁说道。

据高敏洁介绍，中药部2022 年还汇总梳理了医疗机构制剂申报、配制中的焦点问题，完成上海药品审评核查中心第四期百问百答——医疗机构制剂篇以及上海市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案申报指南的编写修订，组织承办了“上海市传统中药制剂备案培训”，不断加强医疗机构对传统中药制剂备案要求的理解，强化落实医疗机构主体责任理念，促进中医药传承创新，保障临床用药需求。

鉴于目前本市新备案的传统中药制剂均依据临床使用历史而免报药理毒理资料，因此5 年及以上人用经验作为支持备案的最关键证据，就显得格外重要，而回顾前期的备案情况也可以发现，大多数未能顺利完成备案的品种，首要问题就是人用经验相关资料的不完整、不匹配。这一方面由于部分医疗机构此前缺乏主动收集的意识，另一方面也与部分医疗机构电子病历系统不完善、信息收集困难有较大关系。建议医疗机构进一步提升信息化水平，为促进人用经验信息规范化、模块化、标准化收集打好基础。

“与此同时，临床和药学之间还需加强沟通，避免信息不对称情况的发生。” 邹任贤强调，人用经验不仅是临床使用情况，还包括处方药味、处方量、炮制方法等关键信息，这些因素均直接影响着药效。比如关于生熟易混淆的品种，根据《上海市中药饮片炮制规范》，写何首乌付制何首乌，也就是说如果临床医生处方写何首乌，药房会发制何首乌，而制何首乌是需要蒸制后的产品，如果医生想用的是生品何首乌，则需要特别注明。

聚焦经典名方，推动中药精华传承

经典名方是中医药理论指导实践历经几千年锤炼得到的产物，是中医药宝库的明珠，保留经典名方也是对中医古老精华的传承。目前，国家中医药管理局已会同国家药品监督管理局制定并发布了首批100 个和第二批儿科部分7 个古代经典名方目录。

古代经典名方在中药注册分类中被单独列为一类，其上市申请实施简化注册审批。高敏洁指出，若是目录中的经典名方，即属于3.1 类，无需临床研究，但要开展相应的药学研究和非临床安全性研究，其处方组成、药材基原、药用部位、炮制规格、折算剂量、用法用量、功能主治等内容需与国家发布的关键信息一致。

2022 年，中药部开展了上海市经典名方研发情况调研。据参与调研的9 家单位反馈，它们计划研发的经典名方制剂项目共计42 个，其中35 个已开展研究，17 个基本完成药学研究，9 个已开展非临床安全研究。高敏洁提醒，经典名方研发虽然不要求开展临床研究，但需要与古方一致才能保证安全性有效性，而关键信息的考证又特别复杂，对于已经发布关键信息的经典名方，企业需要进一步地细化梳理。对于还未发布关键信息的经典名方，建议企业慎重制定研发计划，避免自己考证出来的关键信息与国家发布的不同。

谈及经典名方的药学研究，高敏洁认为这对于企业而言也并非易事，特别是质量研究，由于中药本身比较复杂，即使对每一味药材了如指掌，将药材制成制剂后再来研究又是另一回事。“建议企业尽可能考虑综合使用各种先进和传统的质量控制方法。若确实遇到不能解决的技术问题可以多与国家药审中心进行沟通。”

此外，中药材的质量直接影响中成药的质量，即使是按照中国药典标准检验合格的药材也可能达不到最终生产所需要的质量要求，所以企业需要按照相关指导原则开展药材研究，将质量研究透彻。但企业在经典名方研发阶段对药材的需求量并不大，供应商的配合度可能就欠佳，要按照指导原则追溯相关信息存在不小的难度。所以企业对于可实现中药材数据信息共享的药材追溯平台有很强的需求。目前国家药监局对此也已有所布局，在2023 年1 月份印发的《关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的若干措施》中，也已提出要构建国家中药材质量基本数据库。

把握监管趋势，提升监管能力和水平

当下，我国正全力构建具有中国特色的中药监管科学新体系，中药监管已经进入全过程审批加速、全产业链质量管控、全生命周期服务、全球化合作的全方位科学监管的新阶段。其中，省级药品监督管理部门在全产业链的质量管控和全生命周期的服务中发挥了重要作用。

关于全产业链质量管控，邹任贤坦言，目前最让人担忧的不是饮片或制剂的生产过程，而是中药材的源头管理，这已经成为业内共识，国家药监局去年也联合农业农村部、国家林草局、国家中医药局制定发布了《中药材生产质量管理规范》。

就上海而言，由于土地资源限制，药材基本靠外省市供应，那么上海的中药企业该如何管理药材的源头呢？据中药部2021 年开展的一项课题研究显示，本市中药饮片生产企业大致可以分为三种类型：一是大型企业，源头布局起步比较早，基地建设速度较快；二是自身规模不大的企业，但可以依托集团在产地进行布局；三是中小型单体企业，缺乏资源投入生产基地建设。

“针对不同类型的企业，我们给予了一些建议，也希望这些企业可以借助共建共享的机制，在平台上选择前期已经建设较好的基地。此外，对于重点品种或是产品质量不稳定的品种，我们也在助推企业优先考虑建设药材基地。”邹任贤说道。

据邹任贤介绍，使用符合《中药材生产质量管理规范》要求的中药材，相关中药生产企业可以在药品标签中适当位置标示“药材符合GAP 要求”，可以依法进行宣传。而省级药品监督管理部门必要时对相应的中药材生产企业开展延伸检查。

“目前《规范》的相关配套政策还在完善中，我们也在研究如何帮助企业布局生产基地。另外，企业若产品种类多，完全自建生产基地也不可能，也可以探索共建的方式，但要明确共建双方的责任划分，落实企业的主体责任。企业可以根据对共建基地管理的参与程度高低决定管理模式，例如对参与程度高的基地采用正面清单模式，基地必须完全按照企业要求进行种养殖，对参与程度低的基地采用负面清单模式，只要不突破企业设定的底线范围即可。”邹任贤说道。

谈及全生命周期监管，邹任贤表示，上海药品审评核查中心中药部主要侧重于加强中药上市后的变更管理，目前正基于审评和检查职能于一体的优势，参考ICH 发布的Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》要求，探索二者的协同机制，形成监管风险控制的闭环。一方面在企业主动申报变更时进行科学的审评,并将审评时关注的关键信息和控制点传达给检查员，在检查中跟踪落实企业的实际执行情况；另一方面通过检查进一步排查企业是否存在忽视的变更或风险等级低判的变更，发现问题及时要求企业完成相应注册变更申报。通过审评、检查的联动完善监管风险的闭环处置。

“近两年多个政策陆续出台，我国中药法规体系逐渐完善，我们将持续进行监管科学研究，提升监管能力和水平，适应行业发展需求，同时梳理有效的工作机制，形成可复制可推广的经验，助力中药事业的长足发展。”邹任贤如是说。

封面人物（从左往右）：高静、周坛树、高敏洁、吴斌、邹任贤、王惠华、李月、牟娜