基于“心与小肠相表里”探讨心肌缺血再灌注损伤的防治策略

周芙琼，左可可，顾 宁

急性心肌梗死是心血管病领域内的危急重症，致死率极高，及时进行再灌注治疗(经皮冠状动脉介入治疗、溶栓治疗)是临床上的首选治疗方案[1-3]，但同时会导致心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)。MIRI的加剧主要表现为心肌顿抑、严重致死性室性心律失常、不可逆的心肌细胞损害以及心肌梗死面积进一步增加，是导致急性心肌梗死病人预后不良的关键因素[4-5]。可见，MIRI已成为急性心肌梗死临床治疗手段中的一大阻碍。MIRI属于中医学“胸痹”“真心痛”的范畴。现代研究表明，肠道菌群与MIRI的发生发展关系密切[6-8]。中国科学院陈可冀院士团队研究指出，中药可通过调节肠道菌群防治冠心病[9]，这正符合中医“心与小肠相表里”的传统理论。近年来，中医药防治MIRI取得了一定进展，但其精准机制、作用靶点尚未十分明确。为此，本研究基于“心与小肠相表里”理论，探讨肠道菌群与MIRI的关系，以期为中医药通过重塑肠道菌群防治MIRI研究提供一定的理论依据。

1 中医“心与小肠相表里”的理论内涵

手少阴心经属心下络于小肠，手太阳小肠经属小肠上络于心，心与小肠之间通过经脉互络关系构成脏腑的表里关系。《本草述钩元》记载：“夫心为火主，气者火之灵也，而小肠与之合。心不司气化，而小肠为心司气化之权，又心生血，而小肠即为血化之府”。在心阳之温煦和心血之濡养下，小肠的化物功能才能正常行使。《医经精义便读》曰：“饮主化气，食主化血，食物在小肠皆化为液……遂上奉心而生血，所以小肠为心之腑，乃心所取材处”“小肠主受盛化物，泌别清浊”，小肠吸收水谷精微，分清别浊，其精华部分交由脾气转运上输于心，从而化精血以滋养心脉。若小肠功能失常，则会导致气血失和，瘀血阻滞，心脉不畅，进而发为胸痹。

2 肠道菌群与MIRI的相关性研究

人类的肠道菌群是一个由微生物群落组成的极为复杂的生态系统，而这个微生物群落又包含着上千种细菌，以及其他共生生物，如古生菌、病毒、真菌和原生生物等[10-11]。现代研究发现，肠道菌群在人体营养物质的消化、吸收及排泄过程中发挥着重要作用。肠道菌群一方面可以分泌各种各样的酶，与营养物质相互作用促进其吸收入血；另一方面还可以辅助将消化过程中所产生的代谢产物排泄出体外[12]。由此可见，肠道菌群参与了小肠“受盛化物，泌别清浊”的过程[13]，菌群失衡则小肠的生理功能失常，既有碍于“心”对营养物质吸收，也促进了“心”对有害物质的吸收，从而诱发或加重心血管疾病[14-16]。

2.1 肠道菌群失调与MIRI的联系 肠道菌群是人体健康生理生态系统的重要组成部分，越来越多的证据表明肠道菌群失衡是导致或促进心血管疾病发生发展的危险因素。Bai等[17]研究显示，在门的水平上，MIRI大鼠肠道菌群中厚壁菌门(firmicutes)相对丰度增加，拟杆菌门(bacteroidetes)相对丰度降低，软壁菌门(tenericutes)相对丰度显著增加，在属的水平上，Clostridiales、RF39、S24-7、Desulfovibrio和Allobaculum相对丰度显著增加，而这些肠道细菌与肠上皮细胞凋亡、肠道屏障损伤、脂多糖(LPS)产生和炎性因子增加密切相关[18-20]。

2.2 肠道菌群代谢产物与MIRI的联系

2.2.1 三甲胺 肠道菌群能够代谢食物中的胆碱、左旋肉碱、甜菜碱等物质，将其转化为三甲胺(trimethylamine，TMA)，TMA进一步被肝脏分泌的黄素单加氧酶(flavin monooxygenase，FMO)氧化，生成氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)。TMAO可以通过调节G蛋白偶联受体(GPCR)-磷脂酶C(PLC)信号通路的下游1，4，5-三磷酸(IP3)信号通路，诱导血小板中钙的释放，激活血小板[21]。TMAO已被证实能加速冠心病的发生发展，提高血小板反应性并增强血栓形成风险。临床研究发现，急性冠脉综合征病人血浆TMAO水平显著增高[22]，TMAO以剂量依赖的方式加重动脉血栓风险(心肌梗死、脑卒中和死亡)[23-25]。实验研究发现，大鼠行心肌缺血再灌注后，血浆中TMAO水平显著升高[26]。氯吡格雷(腺苷二磷酸受体拮抗剂)是冠心病病人经皮冠脉介入术及急性冠脉综合征病人的主要治疗药物之一，TMAO可减弱氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用，诱导氯吡格雷抵抗，增加心肌血栓形成负担，从而加重MIRI[27]。

2.2.2 LPS 炎症反应在MIRI的发展过程中具有重要作用，及时有效地调节炎症反应有利于修复受损的心肌[28]。肠道菌群与炎症反应之间的关系密切，有报道指出肠道菌群失调，肠道微生物(尤其是革兰氏阴性菌)所产生的LPS通过增加肠道通透性进入外周循环，进而使机体出现慢性的低度炎症[29]；而进入外周的LPS又会进一步损害肠道屏障完整性，加重机体炎症反应[30]。Bai等[17]的研究显示，MIRI大鼠血浆中脂多糖结合蛋白(LPS的标志物)的水平较假手术组显著升高，同时，MIRI大鼠血浆中白细胞介素(IL)-6和IL-12水平升高，心肌组织Toll样受体4(TLR4)和IL-6的蛋白表达亦显著增加。这些结果表明，心肌缺血再灌注后肠道屏障受损，肠道菌群紊乱产生大量LPS，LPS通过受损的肠道屏障进入循环系统引起心肌炎症反应，从而加重心脏损伤。

2.2.3 短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs) SCFAs是由膳食纤维、蛋白质和多肽经盲肠和结肠中的厌氧细菌发酵而产生的代谢产物，其主要包括丁酸盐、乙酸酯和丙酸盐[31]。SCFAs中的丁酸盐、丙酸盐已被证实可改善肠道通透性，进而能够抑制炎症反应[32]。Yu等[33]研究发现，口服丁酸盐能减轻缺血再灌注大鼠的心肌损伤，且缺血再灌注所引发的心肌炎症反应、氧化应激和凋亡的情况也得以缓解。其机制可能是丁酸盐作用于“肠-脑”神经回路，逆转了心肌缺血再灌注诱导的自主神经失衡，并抑制了下丘脑室旁核(paraventricular nucleus，PVN)和颈上神经节(superior cervical ganglion，SCG)的神经活性，减少了大脑到心脏的交感神经输出。

2.2.4 苯乙酰甘氨酸 从食物中摄取的部分苯丙氨酸进入大肠，经肠道菌群代谢为苯乙酸，苯乙酸又经循环系统转运至肝脏，与谷氨酰胺结合产生苯乙酰谷氨酰胺(PAGln，人和灵长类动物)或苯基乙酰甘氨酸(PAGly，啮齿类动物)[34-35]。体内PAGly长期异常升高与心力衰竭、脑卒中和冠心病密切相关[36-37]；升高的PAGly水平是主要不良心血管事件的独立预测因素[38]。但是，Xu等[39]研究发现，短期给予适量的PAGly能显著抑制缺血再灌注损伤引起的心肌细胞凋亡，减少心肌梗死面积，其机制可能是PAGly通过激活心肌细胞β2AR介导的Gαi/磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号级联通路，从而发挥抗凋亡的作用。

3 中医药调节肠道菌群防治MIRI

3.1 中药 临床上中药多以口服方式给药，其必然与肠道微生物产生相互作用，部分中药成分由于口服生物利用度较低，以原型药物形式存在于肠道内，从而直接调控肠道菌群及其代谢；同时，多元的中药成分结构会被肠道细菌代谢进而发挥药效[40]。因此，对肠道菌群的调控是中药成分发挥药效的重要途径。

鹿红颗粒能够减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤，其潜在机制可能是方中黄芪、党参、桂枝等药材的多糖、多酚类有效成分显著增加肠道微生物物种的多样性与丰度，进而改善肠黏膜充血水肿，恢复肠黏膜屏障功能，从而阻止内毒素入血、减轻心脏炎症[41]。矢车菊素-3-葡萄糖苷可通过改变肠道菌群结构，减少MIRI小鼠心肌氧化应激和线粒体损伤，从而保护缺血再灌注后的受损心肌[42]。

3.2 针灸 大鼠行心肌缺血再灌注后给予7 d电针刺激，结果显示，电针干预可重塑肠道菌群结构，逆转MIRI后Clostridiales、RF39、S24-7、Desulfovibrio和Allobaculum相对丰度的变化，改善受损的肠道屏障功能，减少LPS的产生，从而抑制循环和心肌炎症，最终发挥心脏保护作用[17]。采用电针预处理MIRI大鼠的内关穴、足三里穴能够显著减轻其心肌损伤，进一步研究发现，电针预处理后MIRI大鼠肠黏膜炎性损害显著改善，肠道菌群得以重塑，有益菌(双歧杆菌、乳酸杆菌等)数量增多，部分条件致病菌(大肠杆菌、肠球菌、拟杆菌、消化链球菌等)数量明显减少[43]。

4 小 结

越来越多的证据表明，肠道菌群与MIRI的发生发展密切相关，调节肠道菌群及其代谢产物或可成为中医药防治MIRI的关键靶点。明确中医药通过改变何种菌群、何种代谢产物，进而影响何种通路减轻心肌损伤，可为MIRI的防治提供新的策略和依据。

现代研究表明，铁死亡(一种由铁代谢失调所导致的病理现象)是MIRI产生的关键环节，阻止铁死亡将可能成为减轻MIRI的有效途径[44-47]。另有文献研究表明，大鼠口服乳杆菌有利于减轻MIRI[48-49]，肠道乳杆菌可改善宿主铁代谢稳态进而减少心脏等组织中铁蓄积[50]。这些研究提示，乳杆菌或可通过调节机体铁代谢减少心脏中铁蓄积，进而抑制心肌细胞铁死亡，其可能是防治MIRI的有效靶点。此外，对于与MIRI发生发展相关的肠道菌群代谢物研究目前主要集中在TMAO、LPS、SCFAs、苯乙酰甘氨酸中，乳杆菌是否能生成其他的与MIRI相关的代谢物，中医药治疗又是否能调节这些代谢物，还有待进一步探究。