早期乳腺癌乳腺X射线摄影中不同类型微小钙化灶与患者临床病理特征的关系

张颂，霍彦平，崔利民，付倩，娄雅楠

(郑州大学附属郑州中心医院 乳腺外科，河南 郑州 450007)

乳腺癌是全球发病率最高的女性恶性肿瘤[1]。近年来该病的发病率及病死率逐年上升[2]，且发病人群呈年轻化趋势[3]。早期诊断乳腺癌对早发现、早治疗、改善预后具有重要临床意义。乳腺X射线摄影检查俗称乳腺钼靶摄影检查，可清晰显示乳腺内肿瘤病灶的钙化数量、大小、形态、密度及密集程度等，对早期乳腺癌的诊断效果较好，也是乳腺肿瘤常用的筛查手段。一般认为<0.5 mm的钙化属于微小钙化，而>0.5 mm的钙化属于粗大钙化[4]。约40%患者的影像结果存在微小钙化灶，通过对微小钙化灶进行分析，可以确定乳腺疾病的良恶性[5]。其中，“三微钙化灶”(即小杆状、小叉状钙化及泥沙状微小钙化灶)是早期乳腺癌的重要X线征象，是影像学诊断乳腺癌的标准之一[6]。某些类型的微钙化与乳腺癌的肿瘤分型以及肿瘤远期不良预后有关[7]。基于此，本研究回顾性分析58例早期乳腺癌患者的临床资料，探讨乳腺X射线摄影检查微小钙化灶与临床病理特征之间的关系，评价其对早期乳腺癌病理特征的诊断价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取郑州大学附属郑州中心医院乳腺外科2018年7月至2022年3月收治的已接受乳腺X射线摄影检查，且确诊为早期乳腺癌的58例女性患者作为研究对象。本研究为回顾性研究，经郑州大学附属郑州中心医院医学伦理委员会批准实施。

1.2 病例选取标准纳入标准：(1)组织病理学确诊为乳腺癌，且根据相关临床检查结果及组织病理学结果确定分期为早期乳腺癌，TNM分期为TisN0M0或T1～2N0M0，单侧单发病灶；(2)有从确诊到完成手术治疗的完整临床资料；(3)有清晰的乳腺X射线摄影检查影像结果(胶片及报告)；(4)无新辅助治疗史(包括但不限于术前放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗及免疫治疗等)；(5)无雌、孕激素制剂应用史。排除标准：(1)乳腺癌病史，病灶为乳腺癌复发病灶或经治疗后的观察期病灶；(2)其他恶性肿瘤病史，病灶疑为其他恶性肿瘤转移灶；(3)临床诊断后分期不符合纳入标准或有远处转移临床证据；(4)曾有乳房外伤史，已诊断或已治疗的其他乳房疾病；(5)哺乳期或妊娠期。

1.3 检查方法

1.3.1乳腺X射线摄影检查 X线钼靶片均采用芬兰普兰梅卡公司Planmed全数字化乳腺钼靶X线摄影机拍摄，每侧乳房常规拍摄头足轴(craniocaudal，CC)位和内外侧斜(mediolateral oblique，MLO)位2个体位。乳腺X射线影像由2名及以上的放射科专科医生对取得的影像进行观察分析，记录是否存在微小钙化灶、钙化灶的形态及分布，并评估乳腺影像报告及数据系统(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)分级，再经高级专科医生阅片审核后发布报告，将图片及报告传入影像诊断系统。以乳腺X射线摄影的影像中是否出现微小钙化灶为标准，将样本分为微小钙化灶组(35例)和非微小钙化灶组(23例)。

1.3.2病理报告及免疫组织化学染色分析 样本内患者病理组织学标本包括穿刺活检或局部切除组织标本、乳房切除术或改良根治术后乳房组织标本、乳腺癌保乳手术切除组织标本，并有前哨淋巴结穿刺或切除活检组织标本(所取样本均为早期乳腺癌患者，前哨淋巴结结果均为阴性)。对所有病理学标本均行包括雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)在内的乳腺癌相关免疫组织化学染色。由病理科专科医生得出结论性报告，经高级专科医生审核后发布，报告传入病理诊断系统。所有操作均由医院病理科完成。结果判定参考美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会乳腺癌激素受体检测指南[8-9]。ER及PR阳性定义：≥1%的阳性染色肿瘤细胞。HER2阳性定义：经免疫组织化学检测，超过10%的细胞出现完整胞膜强着色(3+)和/或原位杂交检测到HER2基因扩增(单拷贝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0)[9]。

1.4 观察指标(1)临床资料：年龄、病灶部位、TNM分期。(2)病理资料：乳腺癌病理类型、肿瘤免疫组化报告中ER、PR、HER2是否阳性。(3)影像资料：钙化灶类型(主要研究三微钙化灶)、BI-RADS分级。

2 结果

2.1 一般资料两组患者年龄、部位、BI-RADS分级、TNM分期及肿瘤病理类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[n(%)]

2.2 两组受体表达情况两组HER2表达比较，差异有统计学意义(P=0.015)；两组其他受体表达比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组受体表达情况比较[n(%)]

2.3 微小钙化灶组不同受体表达情况的钙化类型不同ER、HER2表达的泥沙状钙化类型比较差异有统计学意义(P=0.040，P=0.040)，不同PR表达的泥沙状钙化类型比较差异无统计学意义(P>0.05)；不同ER、PR及HER2表达的小杆状钙化、小叉状钙化比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 微小钙化灶组患者不同受体表达情况的钙化类型比较

3 讨论

早期乳腺癌临床表现隐匿，因其癌细胞丰富且代谢活跃，致腺泡内、导管内钙盐沉积，仅呈现不同形态的微小钙化灶[4]。乳腺X射线摄影可显示微小钙化灶的大小、形状、数量、密度、范围及分布模式，微钙化检出率的增加有利于乳腺癌的早期诊断，指导手术干预和预测预后。“三微钙化灶”是乳腺癌的特征性钙化之一，对早期乳腺癌的诊断具有重要意义[6]。

乳腺X射线摄影检查检出乳腺癌主要依赖病灶内微小钙化灶的存在，钙化的显示率为40%～60%[10]，其检出钙化灶的特异性及敏感性较好，尚无其他方法可替代。因其良好的穿透力及分辨力，彩超常作为致密性乳腺的有效补充检查[11]。在早期乳腺癌中，多数患者无明显临床症状，常规查体等方法无法发现异常，同时期乳腺X射线摄影检查能够发现微小钙化灶，因此更容易发现早期乳腺癌，而在乳腺癌的早期阶段进行规范治疗，病死率的降低幅度可达30%～50%，同时早期乳腺癌患者的5 a生存率可提升至92%[12]。本研究选取的58例病例中，40例患者无明显临床症状及体征，8例患者伴有乳腺局部不适、隐痛、刺痛或经前期胀痛、放射性疼痛，7例患者可触及乳房肿块，3例在触及乳房肿块同时伴有上述疼痛不适症状；其中发现微小钙化灶者35例，发现率达60.34%。

病理活检是确诊包括乳腺癌在内的恶性肿瘤的“金标准”。在乳腺癌诊治中，乳腺癌病理分型及预后风险评估需依赖病理学检查及免疫组化分析报告，是制定个体化治疗方案的重要依据。但病理组织学标本的获取需进行有创操作或外科手术，穿刺活检操作技术复杂、耗时，费用较高，并不适宜用于乳腺癌筛查。乳腺X射线摄影检查具有简便快捷、痛苦小、费用低等优势，所获取图像信息主观影响小，对乳房组织无明显影响，便于复查，已应用于社区筛查，并作为临床首检或复查的必要检查。同时乳腺X射线摄影可标记可疑钙化灶的部位，提高穿刺成功率，降低假阴性率。

目前尚未见报道证实乳腺癌的病理类型与钙化灶形成之间存在必然联系。有研究结果显示，微小钙化灶在浸润性癌中的出现率(32.3%)高于非浸润性癌(20.0%)[13]。在本研究中共有浸润性癌47例，可见微小钙化灶30例(63.83%)；非浸润性癌11例，可见微小钙化灶6例(54.55%)。乳腺癌具有肿瘤异质性，包含多种分子亚型，其治疗方案及预后存在差异。乳腺癌患者远期生存率不单单取决于肿瘤病理学分期，分子分型也对临床诊疗和预后判断也起着重要的作用[14]。ER、PR和HER2的表达与微小钙化灶的形成之间的联系尚不明确。有研究发现微小钙化灶更常见于HER2阳性病例，少见于三阴性乳腺癌，原因可能与三阴性乳腺癌中导管原位癌的发病率低有关[15]。HER2是乳腺癌的主要致病基因，其高表达会导致乳腺肿瘤具备低分化、高增殖能力，更具侵袭性及转移性[16]。ER的表达情况可以预判乳腺癌内分泌治疗的效果和患者预后。Arciero等[17]研究发现，HER2阳性、ER阴性较HER2阳性、ER阳性的乳腺癌患者更易发生骨转移，即使接受抗HER2靶向治疗，总体生存率依旧较低。本研究中HER2阳性34例，微小钙化灶组25例(71.43%)，非微小钙化灶组有9例(39.13%)，存在差异；ER阳性36例，微小钙化灶组23例(65.71%)，非微小钙化灶组13例(56.52%)，存在差异；PR阳性30例，微小钙化灶组20例(57.14%)，非微小钙化灶组10例(43.48%)，存在差异。本研究发现，微小钙化灶的出现对早期乳腺癌中HER2的表达有指导意义，微小钙化灶与多受体阳性之间并无关联；而三阴性乳腺癌中钙化少见，应联合其他检查及病理活检进行诊断。因此，早期识别HER2、ER表达情况对于适合抗HER2靶向治疗的患者以及预测预后具有一定的临床意义。

乳腺X射线摄影检查钙化灶的形态与受体表达的关系目前尚不明确。三微钙化灶是乳腺癌微小钙化的特征性表现，包括小杆状(也称短棒状、小棒状钙化)、小叉状(也称分叉状钙化，包括Y状、V状、X状等多种形态)及泥沙状钙化灶(包括簇状钙化等多种形态)，其中小杆状及小叉状钙化多沿乳导管走形分布，同时出现沿导管分布的泥沙状钙化的情况时高度怀疑乳腺癌[6]。另有研究表示，在非线样钙化(包括泥沙状及不规则钙化等)病例组中，ER阳性率高于线样钙化(包括小杆状、针状、线状等)病例组[18]。在本研究中，微小钙化灶组纳入35例患者，其中X射线摄影检查可见泥沙状钙化20例(57.1%)，小杆状13例(37.1%)，小叉状14例(40.0%)，泥沙状钙化占比高于其他钙化形态；ER阳性共23例，在泥沙状钙化20例中占16例，在无泥沙状钙化15例中占7例，差异有统计学意义，说明泥沙状钙化的出现与ER阳性相关，但与小杆状、小叉状钙化的出现无明显关联；PR阳性共20例，在泥沙状钙化20例中占13例，小杆状钙化13例中占7例，小叉状钙化14例中占6例，说明PR表达与不同形态的钙化灶均无关联；HER2阳性25例，在泥沙状钙化20例中占17例，在无泥沙状钙化的15例中占8例，差异有统计学意义，说明泥沙状钙化的出现与HER2阳性相关，同时HER2阳性与小杆状、小叉状钙化的出现无明显关联。

本研究为回顾性分析，以早期乳腺癌患者为目标人群，该群体人数相对较少，所选取符合入组条件的样本量小；部分患者出于不同原因而分别在多家医院反复就诊治疗，易出现就诊机会性偏倚；乳腺癌治疗时间长，部分患者受地域等因素影响无法坚持长期随访。基于上述原因，本研究样本量较小，后期需要扩大样本量并进行多中心研究，将入组病例依不同条件进行更详细分组，进一步分析乳腺X射线摄影检查微钙化灶与不同病理类型及分子分型的关系，以及微小钙化灶对预后预测的意义。

综上所述，早期乳腺癌乳腺X射线摄影微小钙化灶的出现与患者的年龄、发病部位、TNM分期、乳腺癌病理类型、ER阳性、PR阳性、BI-RADS分级等无关。HER2阳性与微小钙化灶的出现有关；ER阳性和HER2阳性分别与泥沙状钙化的出现有关。