化学刺激治疗脑卒中后吞咽障碍的研究现状

徐倩，穆艳

[1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.福建中医药大学教学医院（福建省立医院），福建 福州 350001]

吞咽障碍患者可出现各种并发症，如脱水、电解质紊乱、营养不良等，严重者甚至导致死亡[1]。化学刺激感觉输入可以在中枢神经系统中产生调节吞咽的神经可塑性，即通过酸、碱等化学因素引起的刺激，促进感觉输入传递到脑干、皮层下和皮层的更高区域，并诱导中枢神经系统的持续交替（即神经可塑性[2-3]）。目前，国内外关于化学刺激主要分为酸刺激、TRP（transient receptor potential，TRP）类激动剂、碳酸化刺激及其他刺激这几类，笔者就各类化学刺激的机制、应用效果进行总结归纳，为今后深入开展研究提供参考依据。

1 化学刺激的种类与应用

1.1 酸刺激

1.1.1 酸刺激改善吞咽功能的机制 酸刺激是最开始作为吞咽康复中化学刺激的一种方法，酸味能有效刺激舌根部味蕾、促进味觉恢复，增强吞咽前感觉冲动传入， 从而使得吞咽反射区域神经末梢敏感性增强[4]。国内外的吞咽康复常常将柠檬酸作为酸刺激，并将冰刺激与柠檬酸刺激联合应用，一方面，咽部的冰刺激可以提高局部感知功能，防止吞咽相关肌肉的失用性萎缩，另一方面通过冷的刺激诱导咽反射有关的压力/水感受器，提高吞咽反射区（软腭、咽部等）的敏感度，增加感觉信息的输入，调节神经元兴奋性，促进其轴突再生，实现功能重组，有利于吞咽功能恢复[5]。所以，冰刺激与酸刺激二者结合能够同时提升吞咽障碍患者吞咽反射的敏感性，提高吞咽功能。

1.1.2 酸刺激对脑卒中后吞咽障碍患者应用效果酸刺激对提高吞咽频率方面具有显著疗效。 早在2003 年，Pelletier 等[6]就将酸刺激应用于脑卒中后口咽期吞咽障碍的养老院居民，并使用光纤内窥镜评估吞咽功能，结果发现柠檬酸刺激能够显著改善患者吞咽能力，减少误吸，并提高其自发吞咽频率。宁婷玉研究表明，酸刺激给予咽部柠檬刺激可以加快吞咽康复进程，提高生活质量[5]。 黄进瑜等[7]研究也证实了该结论。 Mulheren 等[8]进一步探索冰酸刺激在血流动力学及吞咽频率方面的变化，发现相对于普通的水和甜味刺激来说，酸性刺激对吞咽频率与血流动力学反应之间的相关性在于，运动区的早期运动反应中趋于正相关，而在后期反应中趋于负相关，这表明最初的吞咽频率是先激活随后抑制。 同时，他们也提示了脑卒中患者可能有一过性味觉障碍，因此在决定为患者进行冰酸刺激前，应该对患者的味觉功能进行评估。 但用柠檬调制溶液的浓度难以控制，调制出的溶液酸度不易量化。张兰香等[9]提出可以选用成本更低、取用方便的食醋作为酸刺激原材料，且将柠檬酸和食醋酸对脑卒中后吞咽障碍患者的康复效果进行对比，最终认为食醋酸更为有效。但该研究并没有采取严格的随机对照试验方法，其疗效需进一步进行验证。

1.2 TRP 激动剂

1.2.1 TRPA1 激动剂

1.2.1.1 TRPA1 激动剂改善吞咽功能的机制

TRPA1 （TRP channel subfamily ankyrin member 1，TRP 通道亚家族锚蛋白成员1） 受体存在于基底层以下的感觉神经中， 在所有口咽区均有相似的表达水平，可被低温（低于18℃）和天然或合成刺激物质激活[6]。TRPA1 能激活肽能感觉神经元的一个亚群，产生肽性炎症介质，最后通过刺激细胞因子如白介素8 的合成和释放参与炎症过程[10]。 因此TRPA1 激动剂可直接通过感觉神经元表达的受体， 通过第二信使激活感觉神经元， 增加脑干和皮层区域的感觉输入，加强吞咽功能[11]。

1.2.1.2 TRPA1 激动剂对脑卒中后吞咽障碍患者应用效果 有学者对58 例因脑卒中或衰老导致吞咽困难的患者运用肉桂醛、锌及柠檬醛改善吞咽功能，其中肉桂醛和锌作为淡味TRPA1 激动剂，柠檬醛作为柠檬味TRPA1 激动剂，结果发现它们都能通过缩短喉前庭关闭和食管括约肌开放的时间， 显著缩短了食团吞咽的时间[11]。

1.2.2 TRPV1 激动剂

1.2.2.1 TRPV1 激动剂改善吞咽功能的机制 瞬时感受器电位香草酸受体 （TRP channel subfamily vaniloid member 1，TRPV1） 促进吞咽功能的机制当前有许多研究，广受认可的一种是：当对口咽部相应区域进行感觉刺激时，能激活位于c-纤维中的TRP受体，TRP 受体释放P 物质神经肽 （substance P，SP）， 与神经激肽1 受体 （neurokinin-1 receptors，NK-1R）结合发挥生理作用，促进感觉输入传递到孤束核和感觉皮层进行吞咽反射[12-13]。 当TRPV1 的刺激超过一定的界限时， 延髓中央模式发生器的传入感觉输入会被激活，驱动运动神经中的舌咽神经、迷走神经、舌下神经活动，通过皮质球控制吞咽的中央模式发生器的输入来影响吞咽反应[14]。

1.2.2.2 TRPV1 激动剂对脑卒中后吞咽障碍患者的应用效果 常见的TRPV1 激动剂有姜辣素（生姜的主要成分）和天然辣椒素（辣椒的主要成分），它们在提高吞咽过程的安全性及有效性方面显现出明显的疗效[14-15]。 例如，吴玲玲等[16]使用150 μmol/L 浓度的辣椒素食团刺激脑卒中后口咽期吞咽障碍的患者，干预3 周后，其吞咽障碍严重程度降低，饮水情况改善，吞咽的安全性和有效性都有所提高。其他学者的研究也证实了以上结论[14，17-18]。 并且曹猛[14]的研究发现， 天然辣椒素是通过改善舌骨上肌群和舌骨下肌群的活动度来提高吞咽的安全性。 还有学者检测了使用辣椒素前后患者血清SP 浓度的水平，这是一种能够间接体现吞咽功能的神经肽， 结果表明使用辣椒素能够提高脑卒中后吞咽障碍患者的血清SP，还减少了患者误吸、吸入性肺炎等并发症的发生率，进一步证实了辣椒素作为TRPV1 化学激动剂能够促进吞咽过程的安全性及有效性[19-20]。 Tomsen 等[21]也提出了辣椒素需要对患者进行长期的刺激才能发挥良好的治疗效果， 但辣椒过于辛辣刺激并不是所有人都能接受，有学者提出，可以使用姜辣素替代。 生姜中的姜辣素由于其长烷基链而保持TRPV1 活性，刺激性较辣椒低， 在改善吞咽功能方面的作用水平相同[22]。 研究表明，生姜泡腾片能够提高口咽期吞咽障碍患者唾液中SP 浓度，加快吞咽反应时间，提高吞咽效率[23]。 也能改善吞咽肌肉的运动能力和协调能力， 提高舌骨上移距离， 促进消食团快速通过咽部，因此在提高吞咽安全性方面体现出了良好效果[24]。但这些研究由于干预时间较短， 长期使用是否能维持和辣椒素一样的效果还需做进一步研究。

1.2.3 TRPM8（TRP melastatin subtype 8）激动剂

1.2.3.1 TRPM8 激动剂改善吞咽功能的机制 2002年，2 个研究小组独立克隆并鉴定了低温受体是瞬时受体电位(TRP)超家族的一员，命名为TRPM8[25]。TRPM8 不仅可以在温度低于25～28℃时被激活，还可以通过薄荷醇（薄荷中的一种化学剂）来激活，因此薄荷醇被用于作为TRPM8 的激动剂[26-27]。 在触发吞咽反射方面薄荷醇具有类似于低温的作用， 这表明TRPM8 参与了吞咽反射的神经传入，而且所使用的薄荷醇剂量需低于通过涂抹皮肤表面诱导冷痛觉过敏的剂量， 但要高于体外激活TRPM8 通道的剂量[28]。 薄荷醇常常在薄荷中提取， 薄荷具有辛凉疏散、清利头目、味甘性凉、利咽透疹等特性，运用在脑卒中后吞咽障碍的患者中能增加咽部反射区敏感性，触发吞咽动作发生，促进吞咽反射弧恢复[29]。

1.2.3.2 TRPM8 激动剂对脑卒中后吞咽障碍患者的应用效果 杨峰等[29]采用薄荷冰绵棒进行冷热交替刺激脑卒中后吞咽障碍者， 干预1 个月、2 个月时，使用表面肌电图评估各肌群吞咽时程、 各肌群募集最大振幅，结果显示：相比于常规吞咽康复组，薄荷冰绵棒刺激组可以减少吞咽时长和提高咬肌、 口轮匝肌等吞咽各肌群的最大振幅。同时，在液体或食物中加入薄荷醇可提高吞咽反射的敏感性， 预防吸入性肺炎的发生，还能降低食管上段压力UES[26，30]。 这也提示了TRPM8 在针对食管上段开放不全的吞咽障碍患者也许能有良好的治疗效果，但TRPM8 激动剂在这方面相关研究较少，有待进一步验证。

1.3 碳酸化刺激

1.3.1 碳酸化刺激改善吞咽功能的机制 人体对碳酸化检测的神经机制很复杂，对碳酸（二氧化碳）有反应的多种感觉系统，包括伤害感受器、嗅觉和化学感受器系统以及碳酸化感知的机制， 目前对碳酸化刺激改善吞咽功能的研究表明， 舌头上的酸细胞能为碳酸化提供细胞感受器，从而刺激味觉系统，同时，碳酸酐酶催化反应即二氧化碳在碳酸水中转化为碳酸的过程，可以激活舌的痛觉感受器，刺激三叉神经，向更高的中枢发出口腔刺激信号， 从而增加大脑双侧皮质的兴奋性[31-32]。 Tsuji 等[33]进行了更具体的研究，发现喉上神经中表达的酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel 3，ASIC3） 受体可能在碳酸诱发的吞咽启动中起重要作用。 但ASIC3 受体在周围神经中如何分布，整个吞咽过程中还有哪些受体参与等问题目前尚不完全清楚。

1.3.2 碳酸化刺激对脑卒中后吞咽障碍患者的应用效果 碳酸化刺激同样对提高吞咽安全性方面有很好的疗效，主要是借助提高自主咳嗽、缩短吞咽启动时间来实现， 咳嗽作为保持气道通畅的重要保护机制，充分的自主咳嗽可降低吞咽障碍患者误吸风险，从而更好地保护上呼吸道[34]。 用光纤内窥镜吞咽评估（Fiber-Optic Endoscopic Evaluation of Swallowing，FEES）来检查碳酸水对吞咽困难患者的误吸和咽部残留物的影响，证实了这一观点[35]。 通过表面肌电图测定吞咽的活动幅度，显示碳酸化刺激可以有效地诱导更少的吞咽启动延迟和更强的吞咽动作[36]。脑卒中吞咽困难患者的喉保护机制受损，导致自主咳嗽减弱、吞咽启动延迟，因此碳酸化刺激可能对脑卒中后吞咽障碍患者吞咽功能的改善具有重要的临床意义，尤其是对年轻的脑卒中患者应用效果较为显著[32，37]。 Morishita 等[38]还发现，比碳酸水更有效地刺激是碳酸饮料， 碳酸饮料在神经上通过甜味刺激和个人偏好两个因素促进吞咽， 进而通过碳酸化学刺激和甜味刺激的协同作用缩短了喉抬高的持续时间。值得注意的是，冷却的碳酸水可以激活中枢神经系统的传入输入，并改善吞水运动，但加热后的碳酸水和普通水一样没有改善吞咽功能的效果[39]。

1.4 其他化学刺激

1.4.1 其他化学刺激改善吞咽功能的机制 胡椒碱是一种生物碱，存在于胡椒科植物中，如黑胡椒和长胡椒。黑胡椒在民间医学中的用途包括退热和抗炎作用，促进新陈代谢，帮助吸收营养物质和提高药物疗效[40]。单光子发射断层扫描研究证实， 吞咽障碍的患者易患吸入性肺炎，脑血流量出现明显受损，黑胡椒油的嗅觉刺激增加了右侧前扣带皮层和左侧岛叶皮层的脑血流量[41]。 胡椒碱（黑胡椒中的主要物质）属于TRPV1 和TRPA1 双重激动剂， 在TRPV1 的激活和脱敏过程上都比辣椒素表现出更大的功效， 目前大多数学者认可的假设为胡椒碱是比辣椒素更强的TRPV1 去磷酸化和失活的诱导剂，但其具体机制还尚未明确[42-43]。

1.4.2 其他化学刺激对脑卒中后吞咽障碍患者的应用效果 胡椒碱常常采取嗅觉刺激进行干预，借由胡椒碱的小分子物觉信息传递的促进作用[14]。Ebihara 等[44]用挥发性黑胡椒油对105 例中风患者刺激嗅觉，连续干预1 个月后，发现黑胡椒油可以激活岛叶或眶额皮质，从而改善反射性吞咽运动。 由于使用精油进行嗅觉刺激对护理人员来说不方便，并且每天进行芳香疗法对护理人员来说负担很大，因此开发了一种更简单的方法， 使用新的药物气体输送系统（drug gas delivery system，DGDS） 进行黑胡椒芳香疗法。 DGDS 是一种新型的透皮吸收给药系统，它将挥发性生物活性成分以气态的形式安全稳定地输送到体内。 通过每天更换香气贴片，该贴片可以轻松稳定地利用黑胡椒精油的香气成分提供嗅觉刺激[45]。 但此法不适用于气管切开患者。

2 展望

化学刺激在促进吞咽功能恢复方面已经取得显著成效，未来研究值得关注以下3 点：（1）各个化学刺激方式对改善吞咽功能各有优势， 酸刺激对提高吞咽频率方面具有显著疗效；TRPV1 激动剂和碳酸化刺激在提高吞咽过程的安全性方面显现出明显的疗效，期待有学者能通过进一步研究找出TRPA1、TRPM8 激动剂及胡椒碱的针对性优势；（2）不同的化学激动剂的最佳有效浓度不同，但TRPA1 激动剂、姜辣素、碳酸等最佳有效浓度还未确定，待进一步进行研究确定； （3）大部分研究的干预时间都<4 周，且未进行随访，希望未来能有更大样本量、 多中心的研究能描述这些刺激方式的重复剂量的长期影响， 阐明所观察到的生物力学和神经生理变化是否会随着时间的推移而维持。