基于SEER 数据库的原发腮腺B 细胞非霍奇金淋巴瘤分析

陈湘磊，蔡媛华，李景岗，李 鑫，3

（1.潍坊市益都中心医院血液科，山东 青州 262500；2.福建医科大学附属协和医院血液科，福建 福州 350001；3.福建医科大学医学技术与工程学院输血教研室，福建 福州 350001）

恶性淋巴瘤（malignant lymphoma）约占头颈部恶性肿瘤的5%。而头颈部淋巴瘤约占结外淋巴瘤的1/4，主要发生部位包括腮腺、扁桃体、喉部[1]。原发腮腺恶性淋巴瘤是一种少见的肿瘤，约占腮腺肿瘤/肿瘤样病变的0.6%～5%[2]，其临床表现并不具有特征性，因此影像学上发现的腮腺占位性病变通常不会考虑淋巴瘤的诊断[3]，进而导致原发腮腺淋巴瘤的诊断与治疗延误。据报道[2]，原发腮腺淋巴瘤男女发病率类似，很少在50 岁以前发病，大部分是B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），80%的病例为Ann ArborⅠ～Ⅱ期，仅3%～16%的病例是霍奇金淋巴瘤，而T 细胞淋巴瘤极其罕见。由于样本量少，各文献报道的原发腮腺淋巴瘤的临床特点变异较大，预后影响因子及最佳治疗方案尚不明确[4，5]。基于SEER数据库，本研究调查原发腮腺B 细胞NHL 的人口学特点、临床特征、生存结局、美罗华使用对治疗结局的影响以及淋巴瘤特异性死亡的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源 SEER 数据库收集并发表美国第18肿瘤登记站的肿瘤发病率及生存数据，该登记站覆盖了约28%的美国人口，本研究病例数据均来自SEER 数据库（www.seer.cancer.gov），纳入1987-2016 年诊断的原发腮腺B 细胞NHL 病例。纳入标准：①符合国际肿瘤学分类第3 版（ICD-O-3）诊断标准；②根据体位（C620、C621、C629）与病理学特征（9590-9738、9811-9975）确定原发部位为腮腺。排除标准：①经尸检获取诊断；②无病理学证据；③多原发肿瘤患者。

1.2 方法 采用SEER 数据库定义的变量“Causespecific Death Classification”进行竞争风险回归分析（CSS）。采用发病年龄、种族、诊断时间、发病单双侧、Ann Arbor 分期（病变位于横膈一侧为Ⅰ～Ⅱ期，横膈两侧为Ⅲ～Ⅳ期）、组织学类型（弥漫大B 细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等）、死因、生存时间等变量用于后续统计分析。总生存时间（OS）定义为疾病诊断直至患者死亡或失访。

1.3 统计学方法 使用R 软件（https://www.r-project.org）进行统计分析。分别使用“MatchIt”“survival”及“cmprsk”R 包进行倾向评分匹配（PSM）、生存分析、竞争风险分析。人口学特征采用描述性统计学方法。PSM 分析采用“optimal”方法，并对组织学类型、年龄、性别、种族、诊断时间、疾病分期、发病单双侧进行匹配。K-M 方法及Log-rank 检验分析OS。单因素及多因素Cox 回归分析与OS 相关的危险因子。通过绘制累积概率函数（CIF）进行竞争风险回归分析。Fine 与Gray 多因素回归模型[6]用于评估原发腮腺B细胞NHL 相关死亡及非原发腮腺B 细胞NHL 相关死亡。通过研究所有变量与时间的相互作用来评估比例-风险假设[7]，没有证据表明预测变量之间存在相互作用，因此没有在模型中包含任何相互作用项。

2 结果

2.1 基线特征和肿瘤学特点 共纳入1443 例原发腮腺B 细胞NHL，以1997-2016 年诊断例数居多，诊断时的中位年龄为65 岁（15～98 岁）；女性发病率高于男性，白种人居多；Ann Arbor 分期以Ⅰ期居多，最常见的组织学类型为MZL，病例详细临床特征见表1。

表1 原发腮腺B 细胞NHL 的一般特征[n（%）]

2.2 生存分析

2.2.1 倾向评分匹配后生存分析 为了减少潜在的选择偏差影响，采用倾向评分匹配分析来调整基线特征的差异。对指定的变量按照2∶1 比例进行了最佳匹配分析，这些变量包括组织学、性别、分期、种族、发病单双侧、诊断时间和发病年龄，匹配后共1170例原发腮腺惰性B 细胞NHL 病例纳入后续分析。多因素Cox 回归分析显示，年龄与组织学类型是独立的OS 预测因素，见图1。

图1 多因素Cox 分析的森林图

2.2.2 惰性淋巴瘤生存分析 共1053 例原发腮腺惰性B 细胞NHL 纳入后续分析，其中＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 岁年龄段患者的中位OS 分别为275、241、216、121 及51 个月（P＜0.05），见图2A。组织学类型为MZL、FL 及CLL/SLL 患者的OS 分别为195、180 及78 个月（P＜0.05），而LPL 患者的中位OS数据未达到，见图2B。1 年及5 年生存率为97.32%及85.02%，见表2。单因素Cox 回归分析显示，＜70岁患者较≥70 岁患者预后更佳；组织学类型为MZL及LPL 的患者预后无明显差异；FL 及CLL/SLL 患者较MZL 患者预后更差；发病时的单双侧、种族、性别、疾病分期、诊断时间对原发腮腺惰性B 细胞NHL 的预后无影响；另多因素Cox 回归分析显示，≥70 岁的FL 患者较MZL 患者预后更差，见表3。

图2 原发腮腺惰性B 细胞NHL 中位OS 的K-M 曲线图

表2 原发腮腺惰性B 细胞NHL 的1、5 年生存率分析[n（%）]

表2（续）

表3 单因素及多因素Cox 分析

2.2.3 侵袭性淋巴瘤生存分析 共390 例原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 纳入后续分析，其中＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 岁年龄段患者的中位OS 分别为121、203、185、74 及12.5 个月（P＜0.05），见图3。1 年及5 年生存率分别为84.92%及62.81%，见表4。随年龄增长患者的生存率迅速下降。单因素及多因素Cox 分析均显示，高龄是原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 较差的预后因子，而组织学亚型、发病时的单双侧、种族、性别、疾病分期、诊断时间对原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 的预后无影响，见表5。

表4 原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 的1、5 年生存率分析[n（%）]

表5 单因素及多因素Cox 分析

图3 原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 中位OS 的K-M 曲线图

2.3 死因与竞争风险分析

2.3.1 死因分析 纳入的研究中共有546 例死亡病例，占纳入总病例数的35.16%。最常见的死亡原因为NHL，占34.80%；其次为心脏病，占18.68%，见表6。

表6 患者死因随访结果[n（%）]

2.3.2 原发腮腺惰性B 细胞NHL 的竞争风险分析年龄、组织学类型、分期、诊断时间影响原发腮腺惰性B 细胞NHL 相关的死亡。年龄影响非原发惰性腮腺B 细胞NHL 相关的死亡。＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 岁年龄段病例的5 年累积死亡风险分别为6.00%、4.40%、4.40%、9.60%及17.00%，见图4A；组织学类型为MZL、FL 及CLL/SLL 患者的5 年累积死亡风险分别为4.40%、10.10%及17.20%，组织学类型为LPL 患者的5 年累积死亡风险为未达到，见图4B；Ann Arbor 分期为Ⅰ～Ⅱ期及Ⅲ～Ⅳ期患者的5 年累积死亡风险分别为5.60%、11.70%，见图4C；诊断时间为1983-1996 年、1997-2016 年时间段患者的5年累积死亡风险分别为5.00%、6.60%，见图4D。

图4 原发腮腺惰性B 细胞NHL 累积风险函数的K-M 曲线图

2.3.3 原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 的竞争风险分析年龄影响原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 相关的死亡，年龄同样影响非原发侵袭性腮腺B 细胞NHL相关的死亡。＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 岁年龄段原发侵袭性腮腺B 细胞NHL 相关的5 年累积死亡风险分别为为25.00%、14.00%、17.00%、22.00%及54.00%，见图5A；＜50、50～59、60～69、70～79 及≥80 岁年龄段非原发侵袭性腮腺B 细胞NHL相关的5 年累积死亡风险分别为13.00%、2.00%、12.00%、18.00%及30.00%，见图5B。

图5 原发腮腺B 细胞NHL 累积风险函数的K-M 曲线图

3 讨论

腮腺恶性淋巴瘤较为罕见，临床上常表现为单侧腮腺进行性增大的无痛性肿物，易误诊，导致不必要的手术切除。目前最佳治疗方案、预后影响因素均不明确，且研究报道多为个案、病例系列、Meta 分析等,尚缺乏大宗病例的研究[8-10]。

本研究中倾向评分匹配后的多因素Cox 分析表明，组织学亚型是重要的预后影响因子。为此，本研究随后将纳入的病例按惰性、侵袭性淋巴瘤分别进行分析，结果发现不管组织学类型为惰性还是侵袭性，诊断年份为1997-2016 年间的腮腺淋巴瘤患者生存率优于1983-1996 年间诊断的腮腺淋巴瘤，考虑原因为1997 年利妥昔单抗在美国上市，推测这一生存优势与利妥昔单抗的临床应用有关。有研究表明[11]，靶向药物利妥昔单抗的出现改善了惰性NHL的OS，但对腮腺惰性NHL 这一具体淋巴瘤亚型的预后影响却未见有报道。Gupta A 等[12]研究表明，利妥昔单抗+化疗提高了DLBCL 的CR 率，降低复发率，提高了EFS，但其是否增加OS 依然存有争议。多项研究表明[13，14]，CHOP 方案化疗增加利妥昔单抗可提高DLBCL 患者的OS，但Sousou T 等[13]研究表明，CHOP 方案并不会增加DLBCL 患者的OS。本研究中原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 主要组织学类型为DLBCL，利妥昔单抗上市后诊断的原发腮腺侵袭性NHL 预后更佳，但与上市前相比，其OS 并无明显统计学差异。因此，利妥昔单抗对原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 的OS 影响仍待进一步研究。

Ann Arbor 分期与原发腮腺侵袭性B 细胞NHL预后无关，发病单双侧与原发腮腺侵袭性及惰性B细胞NHL 预后无关。Feinstein AJ 等[10]的单因素Cox分析表明，与男性相比，女性原发腮腺B 细胞NHL死亡率更低，但本研究未发现类似的结果。既往研究表明[15]，种族影响DLBCL、MCL、FL、MZL、CLL/SLL患者的预后，但这些研究并未区分种族对不同原发部位淋巴瘤预后的影响。本研究研究了种族对原发腮腺淋巴瘤预后的影响，不同种族对原发腮腺B 细胞NHL 的预后并无影响。国际预后指数（IPI）由年龄、肿瘤分期、乳酸脱氢酶（LDH）、体能状态、结外受侵个数5 部分组成，广泛用于评估NHL 的预后[16]。但在竞争风险存在的情况下，IPI 并不能针对淋巴瘤特异性死亡风险准确做出评估[17]。因此，鉴别新的预后标记以准确评估淋巴瘤特异性死亡风险极为迫切。本研究中竞争风险回归分析表明，年龄、组织学类型、Ann Arbor 分期、诊断时间影响原发腮腺惰性B 细胞NHL 特异性死亡；年龄影响原发腮腺侵袭性B 细胞NHL 特异性死亡。但本研究是一项基于人群的大型研究，仍存在一些局限性：首先，回顾性研究有许多固有的偏差；其次，SEER 数据库没有提供治疗细节（包括手术、联合或不联合利妥昔单抗的化疗），这可能会影响结果；第三，因没有足够的临床数据可用于风险分层，因此尚未进行基于IPI 风险的生存分析。

综上所述，原发腮腺B 细胞NHL 主要的组织学亚型是MZL、DLBCL，组织学亚型和年龄与原发腮腺B 细胞NHL 的预后密切相关。