基于fMRI针刺治疗脑卒中后失语的研究进展

邓颖

脑卒中是一种急性脑血管疾病，主要表现为脑缺血或脑出血性损伤。我国总体脑卒中发病率较高，且增速较快，对患者的生命健康造成严重的负面影响[1]。脑卒中患者往往遗留多种功能障碍，如：偏瘫、心理障碍、认知下降、吞咽困难、失语等。其中脑卒中后失语(post-stroke aphasia，PSA)的发病率为30%[2]，PSA不利于患者日常表达和人际交流，会削弱患者的自我效能，增加抑郁焦虑风险，为后期康复带来不利影响[3-4]。研究人员长期致力于通过研究寻找到有效治疗PSA的方法，缓解这一高发疾病。

1 脑卒中后失语的治疗方法

语言康复训练被认为是促进PSA患者语言功能康复的重要治疗方式，并被纳入PSA的诊疗指南。但是语言康复训练内容较为单一，且费用昂贵，仅用一种疗法，往往效果较为局限，进展缓慢。所以亟待丰富PSA的治疗方式，提高治疗效果[5-6]。针灸是我国传统医学中最重要的瑰宝，在很多文献中被证明可以通过调节神经来影响中枢[7]，从而调节疾病的偏态，达到治疗疾病的目的。针刺治疗PSA凭借其安全、价格低廉、有效等优势，得到国内外认可。在很多国家，针刺被纳入PSA的替代疗法[8]。金贺[9]的研究发现，脑卒中导致了患侧及健侧大脑半球大尺度功能网络的拓扑结构受损，小世界效应减低。针刺干预即刻脑效应促进了网络小世界属性的恢复，对脑卒中患者的功能网络具有调节作用，可以重塑脑网络拓扑结构。有研究表明[10]，针刺可以通过刺激特定穴位，增加大脑语言功能区的血供，从而起到治疗PSA的作用。针刺是一种“简、便、廉、效”的治疗方法，治疗PSA疗效显著，但是想进一步推广应用针刺，我们不仅需要总结针刺的中医心得经验，也需要进行可重复的规范化的客观评价，这对针刺在全世界进一步推广应用至关重要。

2 脑卒中后失语的评价方法

2.1 神经语言学量表 神经语言学量表被认为是一种客观，可重复的评价手段，一直应用于PSA的研究。PSA常用的量表有：西部失语成套测验(WAB)、波士顿诊断性失语症检查法(BDAE)、汉语失语成套测验(ABC)和汉语标准失语症检查表(CRRCAE)。神经语言学量表在失语症的诊断、分级、康复评价等方面具有重要意义，但是量表难以对PSA损伤及恢复的脑机制进行准确的测量和描述。现代医学可视化技术，如功能核磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)、正电子发射断层扫描成像(PET)等为我们客观描述针刺治疗PSA的脑机制提供了现代化的方法。

2.2 功能核磁共振 人脑中的神经元活动是脑部活动的基础，神经元活动与周围脑血流水平相关。当神经元活动开始时，脑区中会流入动脉血液，此时采用核磁共振图像采集，就会发现该脑区出现高信号，这种高信号提示了脑区的脑功能活动，并具有相关性。这种神经活动和血流改变的紧密关联就是fMRI的成像基础。fMRI是一种可以动态检查、可重复且非侵入性的检查方式，具有客观、无辐射、高时间分辨率的优点，弥补了语言量表主观性强的不足[11]。针刺治疗PSA效果显著，针刺具有刺激大脑神经活动及增加特定脑区血供的作用，故常用fMRI研究针刺的机制。

3 fMRI在脑卒中后失语中的应用

fMRI分为两种模式，静息态fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI)和任务态fMRI。rs-fMRI是指患者在安静状态下，大脑内部自发的BOLD信号调节。任务态fMRI是指患者在接受研究者设定的特定任务后进行的功能核磁。由于脑卒中患者不容易配合研究人员完成特定任务，且执行任务会增加实验的干扰，故很多脑卒中的研究采用rs-fMRI进行试验设计。目前rs-fMRI主要应用于静息态网络评估，广泛应用于视觉、听觉、思维情绪等高级认知方面的研究。例如阿尔茨海默病就是目前应用较成熟的疾病之一。

rs-fMRI的分析方法有很多种，低频波动的振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)都是研究局部脑活动的方法。ALFF法是基于每个体素的血氧水平依赖性所得出的信号强度进行研究，反映神经元的自发活动。ALFF值增高提示信号强度和神经元自发活动增强，ALFF值降低则相反。ReHo[12]是臧玉峰提出的，以肯德尔和谐系数(KCC)为指标，检测一个团块内时间序列变化的一致性的方法。同步间接反映大脑的局部神经元的活动，ReHo值增高，表明局部脑区中神经元活动更加一致，活动趋于同步，降低则相反。功能连接分析法(FC)是研究脑区间模式的方法，对功能磁共振影像上两个体素或由脑区之间的时间序列做出相关性分析，常被用来描述静息态下大脑不同区域之间相关性，以此进一步探究脑网络科学。

3.1 在脑卒中后语言功能损伤机制中的应用

语言功能受损不是单一语言皮层神经中枢受损，而是优势半球的多个脑区共同作用的结果。历史上关于语言功能的脑区有如下的认知过程，传统的理论认为，语言中枢在额中回后下部的皮层(Broca区) 和颞上回和颞中回后部的皮层(Wernicke区)，解剖学上的梗死部位决定失语症类型。但是神经影像技术的出现修改了认知。Dronkers等人[13]提出，PSA的类型和经典语言区解剖定位并不完全相符。国内研究者[14]也验证了这一说法，同时指出，语言功能不仅有经典的语言区参与，其他脑区也参与了语言过程。Jingling Chang等人[15]发现，脑卒中后运动性失语的脑损伤区域与经典的运动言语中心并不完全一致，认知语言的形成可能与皮层- 皮层下功能网络有关。针刺有助于治疗脑卒中后的运动性失语，刺激通里穴可以诱导脑卒中后运动性失语症患者大脑中与语言相关的各个区域的活动，这可能对PSA的恢复具有有益的影响。

目前PSA的损伤机制及恢复机制仍不明确。研究表明[16]，失语症的损伤机制可能与语言相关的皮质或皮质下纤维结构损伤有关。皮质下的灰质和白质结构参与了语言过程。弓状束是人脑通讯网络的核心神经纤维束，与语言关系密切，它是连接Broca区和Wernicke区的重要白质纤维束，弓状束受损会引起多种语言问题[17]。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)可以反映脑白质纤维完整性，常用来评估脑白质损伤及恢复情况。杨烁慧等人[18]使用DTI评估针刺改善脑卒中后脑白质缺血情况，结果发现针刺有利于改善脑白质缺血，并对其进行重构，可以修复受损的弓状束，从而改善脑卒中患者症状。

3.2 在脑卒中后语言功能恢复中的应用 PSA的恢复机制有病灶周围区域神经网络的功能重组、右脑半球代偿理论、镜像神经元补充理论、胼胝体去抑制作用等[19]假说，但是这些恢复机制目前并未确定。有研究发现[20]，PSA的恢复机制和病灶周围区域神经网络功能重组有关。Zhu等人[21]纳入左半球损伤的PSA，采用针刺方案干预，采集患者rs-fMRI及CRRCAE量表数据，并采用基于独立成分分析功能连接分析，发现所有PSA患者的左额顶网络均有明显改变，患者的左额顶网络和内侧额叶皮质、额中回、额下回连接减少，提示理解能力的下降与左额顶网络内在连接的减少有关，脑损伤改变脑区间的功能连接，异常的功能连接模式可能为导致语言功能障碍内在机制。而针刺可以改善左侧的脑区的功能连接，恢复正常的功能连接模式，从而恢复语言功能。张斌龙[22]基于双流语言模型网络研究PSA的语言损伤机制与“益髓醒神”针刺的效果，针刺治疗前后进行rs-fMRI和高分辨率结构成像(3D-T1)扫描，同时用量表评估语言恢复情况，治疗前PSA患者语言功能受损，双流模型网络内连接增强，与对侧脑区的连接减弱，脑功能全局网络效率下降，“益髓醒神”针刺治疗后患者语言功能改善，说明针刺可以降低PSA患者双流模型网络内连接，增加脑功能的连接和效率，这可能是针刺治疗PSA的作用机制。

目前争议[23]最大的就是右侧语言镜像区激活在语言功能恢复中的作用。有研究[24]认为右侧半球镜像区的激活强度有利语言功能恢复，是一种有效的代偿机制。吕天丽等[25]发现，PSA恢复期患者予以针刺干预，并在针刺前、针刺1个月、2个月进行语言量表及rs-fMRI采集。结果发现，针刺1个月后语言改善效果变化幅度最大，fMRI数据结果和语言量表评价结果呈现一致性。右侧感兴趣区BOLD平均信号、脑区间功能连接均增强，左侧区域无明显变化。提示右侧语言镜像区代偿性参与语言恢复过程，针刺有效。但是，该试验存在局限性，该试验的研究对象仅有1人。李晓琳[26]采用“形神合一”理论指导，纳入以汉语为母语的PSA患者和健康人两组，采用DTI和rs-fMRI评价，DTI使用AFQ分析，rs-fMRI使用脑功能网络连接和图论分析。研究结果发现基于纤维自动量化技术的白质微观结构分析表明，PSA患者左侧脑区的各向异性分数降低。脑网络功能连接分析表明PSA的脑网络之间的连接下降。该研究将PSA患者分为治疗组和对照组，治疗组采用益髓醒神针刺，对照组采用非经非穴针刺，两组均同时加用语言康复治疗。用CRRCAE量表评价语言功能，用神经影像学分析疗效机制。研究结果发现基于纤维自动量化技术的脑白质微观结构分析表明，针刺治疗后，左侧、右侧脑区的各向异性分数均升高，和语言恢复情况正相关。该试验发现针刺可以促进损伤的脑白质纤维束恢复，这可能是PSA患者语言恢复的机制。在脑功能连接方面针刺可促进各脑区脑功能连接，并提升语言相关脑网络的传输效率，也间接反映了左侧脑损伤，右侧进行代偿的机制。

皮层损伤为主的PSA患者的语言功能损伤由多个脑区协同异常的结果，损伤机制包括相关脑区与传统语言功能区之间功能连接度的降低、语言区局部一致性降低以及语言相关脑区之间的功能连接度降低。代偿机制包括优势半球同侧脑区功能重组以及优势半球对侧脑区远隔代偿为主，这也是语言功能区损伤患者仍具有一定语言功能的原因之一。针刺不仅可以增加语言相关脑区的功能连接，还可以改善PSA患者脑白质微观结构缺血损伤，有利于脑卒中后缺血脑白质的重构，从而改善患者语言功能。

樊瑞文[27]应用多模态神经影像技术对以汉语为母语的PSA患者脑损伤结构、功能特征进行探索，开展以汉语为基础的PSA患者的神经损伤机制研究。该试验从全脑功能网络和结构网络以及无病损发生的右脑结构变化的特点，探讨了汉语PSA损伤机制。研究发现全脑功能网络连接模式的改变为左右半球间功能连接程度减弱，右侧半球语言相关网络显著增强。结构网络连接模式的改变为皮层与皮层下联系显著加强。同时对复杂网络指标进行统计后发现，PSA全脑的连接效率降低。该研究和目前的研究结果保持一致。目前关于左右半球功能连接减弱，而右侧半球语言网络增强的机制并未查明，目前主要是两种假说解释，一种假说认为右侧半球语言网络增强有利于语言功能的恢复，而另一种假说则认为不利于语言功能恢复。作者为了明确右脑活动增强的结构基础，在此基础上，加入了试验探讨右脑半球的损伤机制。通过损伤病灶基于体素病灶症状的图像分析研究右脑结构特征发现，与右脑语言功能网络显著增强相呼应的是，在病灶仅限于左脑的患者中，右脑灰质和白质均受损，表明右脑的增强可能为左侧损伤失抑制增强表现。继续对比语言功能恢复前后右脑结构和功能的变化，发现随着对PSA患者的治疗，语言功能提高，右侧功能网络较治疗前下降，提示右脑功能提高是左侧损伤后的失抑制作用。

Price C J等人[28]发现右侧语言镜像区的激活对语言功能恢复不利。当左侧语言区功能受到损害，会导致胼胝体产生抑制作用，而并非右侧半球镜像区的激活大脑半球代偿。Perani等人[29]发现脑卒中后右侧语言镜像区激活，经治疗后降低了右侧区域的激活，改善了语言功能，说明右侧激活是一种受损的表现，不利于语言功能。尹昱等[30]采用针刺结合言语训练对PSA进行rs-fMRI研究，对照组采用常规治疗，针刺组选用“太冲、关冲、中冲、神门”穴进行针刺。治疗前后采用量表评定，并采用ReHo法分析两组患者的rs-fMRI影像学资料，结果发现针刺有利于语言功能恢复，增强左侧相关脑区激活，降低右侧相关脑区激活，提示针刺可通过调节患者左右脑激活状态改善语言功能。

朱丹[31]的研究发现，以健康被试为研究对象，采用语言任务和电针“通里、悬钟”相结合的方法，通过功能连接法观察针刺对语言产生过程的影响，结果显示与单纯语言任务组相比，针刺不是激活现有语言任务中的相关脑区，而是通过增强与语言相关脑区的功能连接而产生效应。反映了“通里、悬钟”可以作为治疗中风后失语的有效穴位。此外，该研究还以PSA患者为研究对象，以健康人为对照，在基础治疗方案上加用语言康复和针刺，并用语言学、功能核磁进行评价，采用局部一致性、独立成分分析和图论分析方法，纵向观察针刺干预后患者静息状态下的变化，研究发现，PSA患者大脑双侧壳核局部一致性和相关脑区功能连接度均降低，针刺治疗后患者语言表达能力改善，且双侧壳核局部一致性增高，多个脑区被激活。对汉字的处理以左半球显著激活为主，而且针刺影响多在左半球，右半球的影响较为有限。Rosen等[32]的研究和此研究观点一致，都发现语言区的功能恢复主要集中在左半球，和右半球无关。

还有的研究认为，语言区的激活根据疾病的进展而改变。Price C J[33]采用组块设计方案，基于fMRI技术研究脑卒中后运动性失语的语言功能恢复机制，发现失语后右侧镜像区及左半球未受累语言区均参与语言功能恢复的过程，近期以右侧半球为主，远期以左侧半球发挥更重要的作用。

4 小结

语言作为人类独有的高级认知功能的体现，它的形成是多种脑区合作的结果，语言理解具有高时间动态属性，且语言为人类独具有的能力，无法在动物上建模，故一直是研究的难点[34]。单一的语言学量表、影像学、神经电生理均无法全面的评估和探索语言功能及脑损伤机制。我们未来需要结合更多的方法，更全面，多模态科学的探索。目前很多研究质量良莠不齐，大多试验并未设置空白对照、安慰剂对照组，普遍存在样本量过小等问题，未来需要增加对照组，扩大样本量，增加多中心随机对照试验，增加随访，结合中医特色治疗进行长期动态观察，以期获得更加科学有效的证据。fMRI数据的分析方法较多，各种研究采用的分析方法不同，故得出来的结果也有所差异，未来可以统一数据分析方法，增加可信度。fMRI无法从时间维度精确追踪语言理解的发生过程，未来的研究可以结合高时间分辨率的EEG、MEG等多模态探索针刺的机制。

此文献综述仅总结了针对PSA康复的神经机制研究运用一种神经成像手段对观察到的现象进行描述，比较单一，未来研究可以多种影像学手段相结合，结合神经电生理、人工智能等方法一起研究PSA康复的神经机制。