原发性恶性心包间皮瘤的诊疗进展

崔芬芬综述 李元敏审校

原发性恶性心包间皮瘤(primary malignant pericardial mesothelioma，PMPM)是一种非常罕见且进展极快的恶性肿瘤，与胸膜间皮瘤不同，没有证据发现PMPM的发生与石棉暴露有关，其发病机制及病因尚不明确。由于缺乏特异性的临床表现、实验室及影像学检查，误诊率极高，诊断的金标准为心包组织病理学检查。关于PMPM的治疗，目前没有相关的指南推荐。临床上主要的治疗手段是手术、化疗及放疗等。该病预后极差，未经治疗者生存时间极短。因此，本病的早期诊断和及时治疗对于预后极为重要。本文主要对PMPM诊疗进展进行讨论，以期提高临床医师对PMPM的再认识。

1 PMPM概述

原发性心脏/心包恶性肿瘤非常罕见，最常见的是肉瘤(64.8%)，其次是淋巴瘤(27%)和间皮瘤(8%)，恶性间皮瘤是一种少见的、侵袭性强的肿瘤，起源于胸膜、腹膜、心包膜表面的浆膜细胞，原发于心包膜的间皮瘤十分罕见，只占间皮瘤病例不到2%[1]。PMPM常在临床病程晚期或尸检时被发现[2]。国外一项大规模尸检结果显示其发生率在0.22/10 000以下[3]。PMPM目前研究多见于病例报道，其发病机制及病因尚不明确。PMPM在各年龄群均可发病，男性居多，男女比约为2∶1，平均年龄46岁[4]。由于其缺乏特异性的临床表现及辅助检查，因此需要多模态成像方法辅助诊断，但误诊率仍极高，最终诊断依赖于心包穿刺活检或手术后心包病理学检查。关于PMPM的治疗，国际上缺乏标准的治疗方案，未经治疗者其生存时间极短，平均中位生存期仅为6个月。临床上主要的治疗手段包括手术、化疗及放疗等，有可能会提高患者生存质量，延长生存时间，但仍缺乏大量试验支持，整体预后极差。

2 临床表现

通常情况下，PMPM的临床症状隐匿且不典型。最常见的症状是呼吸困难，可能与心包积液及心包壁增厚致心包腔压力增加、肿瘤对心肌的浸润、心脏舒缩受限、心功能异常和肺淤血有关，并发的胸腔积液也可致呼吸困难[5]。患者也可能出现类似不稳定心绞痛症状，可能与肿瘤侵袭冠状动脉，造成冠状动脉狭窄引起相关症状有关[6]。有些患者的首发表现有可能是外周淋巴结肿大和上腔静脉血栓形成。

3 诊断

PMPM的诊断极具挑战。由于PMPM的非特异性临床特征及辅助检查，以往本病多于尸检或者手术后才获得最终诊断[2]。虽然病史在诊断过程中的作用比较有限，但是在询问中还是应该注意患者是否存在石棉暴露、辐射暴露、SV40病毒感染、结核病和非石棉矿物纤维(如绵铁矿)暴露。临床上，PMPM极易与肺部疾病及心脏疾病混淆，比如缩窄性心包炎、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房黏液瘤、心肌病等，临床误诊率高。术前诊断常基于患者临床表现及影像学检查，其诊断的金标准为组织病理学检查。如果患者存在反复的心包积液、心包填塞、心包炎反复恶化或者抗结核及抗炎治疗无效时，临床医师应该予以重视，并积极行心包组织病理学检查明确诊断。

3.1 影像学检查 由于PMPM起病隐匿，早期症状不典型，常以其他原因需要或者晚期出现明显不适后进行影像学检查发现病变。针对PMPM的影像学检查，目前还没有公认的标准。由于诊断难度大，误诊率高，临床上可能需要通过超声心动图、胸部X线片、CT、MR及PET/CT等多模态成像方法辅助诊断。

对于疑似心脏和心包肿物及心包缩窄的患者，超声心动图是首选的筛查工具。超声心动图不仅可以对心包积液进行定位、定量评估，而且可以对心包肿物进行定位及初步定性，同时可评估心包积液或者肿块对室壁的压迫、心肌的浸润、血流动力学的影响及邻近组织的蔓延[7]。PMPM 在超声心动图上常常表现为心包积液，尤以血性心包积液多见，少数表现为心包肿物，心包肿物成分混杂，可呈强回声，可位于心房，延伸至心包腔，压迫心脏，甚至部分患者出现二尖瓣关闭不全，肿物侵及部位出现室壁运动异常[8-9]。超声造影在确认是否存在肿瘤及鉴别良恶性病变方面具有重要作用，与邻近心肌比较，心包恶性肿块可高度强化，并呈放射状增强模式，可见血管从邻近心肌流向肿块并向其灌注[10]，同时超声心动图还可以用来监测肿瘤进展，从而预测PMPM的预后[11]。

PMPM在胸部X线片上的表现为心影明显增大(86%)、心包肿物(15%)、心包积液(26%)[5]。CT在评估积液的密度和钙化，以及通过显示实性结节鉴别恶性心包肿物及心包炎方面是敏感的。PMPM的CT表现征象为：(1)心包局限性或弥漫性增厚，厚度不均[12]；(2)部分PMPM呈现为多发或单发大小不等的结节或团块影，局部肿块可对心脏形成压迫，心脏可见受压改变，常合并心包积液或胸腔积液[13]；(3)有时可见病灶包绕肺动脉及主动脉，与肺动脉、主动脉分界不清[14]；(4)增厚的心包内突然出现低密度区域，这可能与肿瘤内部坏死有关[15]。虽然CT时间分辨率高，适用广泛，但CT对于心包内还是心包外的病变定位不如MR精准。MR组织分辨率及空间分辨率高，可以清楚地显示不同信号强度的心包、心肌、心腔，能够清晰地显示肿瘤的来源，且能早期发现更加细微的病变组织，因此在PMPM的诊断中具有一定优势。心脏MR平扫显示心包增厚甚至可发现肿瘤位于心包内，房室可受压，肿块呈长T2信号[14,16]，如果发现肿块与心包分界不清，应首先考虑病灶来源于心包可能性更大。

PET/CT可进行PMPM的分期，进而帮助医生制定适当的治疗计划，而且在淋巴结侵入及远处转移的评估上具有一定的优势。在患者解剖结构改变之前体内肿物对氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)代谢可能出现增加，当心包及邻近的心房对FDG摄取增加，且患者表现为复发性或者不明原因的心包积液时应考虑PMPM的诊断[17]。

3.2 病理学特点 诊断性的心包积液送检时细胞学检出率低[18]，因此临床确诊仍需依靠心包穿刺活检或手术后组织病理学检查。一般来说，PMPM有3种公认的亚型:上皮性、肉瘤性和混合性[19]。除了常规的细胞形态学检查外，还需行免疫组化检查。临床上常用的诊断间皮标志物包括钙网膜蛋白、WT1、角蛋白5/6和D2-40。有报道称1例患者最初病理学检查提示为心包肉瘤，但肉瘤靶向基因融合时呈阴性，而免疫组化检查提示患者角蛋白5/6、角蛋白AE1/AE3、角蛋白OSCAR、WT-1、D2-40阳性，最终诊断为PMPM[20]。因此，当所有的临床、放射学和组织学特征一致时，目前推荐至少2项间皮标志物和2项癌性标志物阳性可考虑PMPM，其敏感度及特异度大于80%[21]。

4 治 疗

关于PMPM的治疗，目前仅能通过病例报道得到相关治疗经验。临床上主要的治疗手段是手术、化疗及放疗等。

4.1 手术切除 PMPM可形成局部实性肿瘤、心包斑块样增厚或者呈弥漫性浸润心包膜及邻近结构。能否手术治疗需根据患者年龄、临床表现、术前分期及肿瘤的可切除性行综合评估。手术方式包括心包剥脱术及心包开窗术[2]。只有当肿瘤比较局限时，可以行手术切除。如果患者肿瘤为心包弥漫性增厚甚至多发肿块，这种情况心包剥脱术可以缓解心包缩窄[22]。以上措施可以抑制病变的发展，具有良好的生存期，但手术在大多数情况下仍然是姑息性的，几乎不进行肿瘤的完全切除，常常需要全身性治疗[23]。

4.2 化疗放疗 针对PMPM，目前还没有进行大规模的化疗或放疗的临床随机试验，国际上缺乏标准的治疗方案，全身性治疗的有效性主要通过病例报道得到证实。对于胸膜间皮瘤的患者，包括培美曲塞和顺铂在内的化疗已积极得到应用[24]。目前有报道指出，该方案可用于PMPM的一线治疗方案。McGehee等[22]通过对103例PMPM患者进行总结发现，接受多模式治疗的患者与接受单模式治疗的患者相比，总的生存期有所改善，接受铂类药物化疗伴或不伴培美曲塞的化疗患者，生存均获益，特别是铂类与培美曲塞联合化疗的患者，有证据表明中位生存期可达18个月。对于已经发生肿瘤转移的患者，接受培美曲塞和顺铂治疗后，再接受培美曲塞维持化疗，也可以遏制病情进展，延长患者生存期[25]。因为PMPM的罕见性，放疗的疗效不明，目前缺乏前瞻性的研究数据。对于某些患者，基于容积调强放疗技术联合化疗，患者病情好转后，甚至可以行手术治疗[26]。

4.3 中医药治疗 中医认为恶性心包积液属于痰饮、水饮、悬饮、水肿、鼓胀范畴，现代医家对于恶性心包积液多从悬饮、水饮论治，辨证多属阳虚水停、阴虚水聚，并结合恶性肿瘤加以辨证施治。目前中医治疗恶性心包积液的方式有全身辨证论治、中成药静脉滴注、中成药腔内灌注及其他治疗方式[27]。但鉴于PMPM的罕见性，关于中医在PMPM中的应用目前尚缺乏相关报道。

4.4 其他治疗 免疫疗法及靶向疗法在胸膜恶性间皮瘤中的研究正在进行，其在PMPM中的应用仅见个案报道。2021年日本学者报道1例74岁患者诊断为PMPM，后因大量恶性心包积液行心包开窗术，术后采用双联免疫疗法(尼鲁单抗和伊匹单抗)及放射治疗，其具体疗效仍在观察之中[28]。另外，也有研究报道，对于老年患者行心包穿刺引流术和襻系利尿剂可延长患者生存期，改善患者预后[29]，但是这些治疗的证据水平相当低。

5 预 后

PMPM具有高度的侵袭性，多数患者发现时已处于晚期，30%～50%的患者发现时已转移至淋巴结，还有部分患者转移到冠状动脉或心脏的传导系统、肺、肾脏及肝脏[2，4,6，28]，因此其预后极差。孔令云等[5]总结发现PMPM患者的住院病死率超过30%，出院后6个月病死率近75%，与国外研究相仿[3]。据报道，在PMPM的3种亚型中，上皮性有相对较好的预后，而肉瘤性更具侵袭性，预后更差[19]。PMPM最常见的死亡原因是心包填塞、腔静脉阻塞和充血性心力衰竭[2，13，30]。

综上所述，对于PMPM现有的研究由于仅涉及病例报道而受到限制。目前其病因及发病机制不明，起病隐匿，早期症状不典型，常常以其他原因需要或者晚期出现明显不适后进行影像学检查发现病变。超声心动图是首选的筛查工具，CT及MR检查对于PMPM的筛查和确诊具有非常重要的价值。PET/CT可初步判断病变的良恶性，还能评价全身其余部位是否有肿瘤转移征象及对该类患者治疗后进行疗效评估。PMPM的最终的诊断需要心包穿刺活检或者手术标本的组织病理学检查。鉴于PMPM的罕见性，对于该病的治疗方案不能很好地从现有的研究中得出强有力的结论，对于局部肿瘤，手术切除术为优选的治疗手段，术后辅以全身性的放化疗有望提高患者生存率，改善患者症状。总之，心血管影像学、血流动力学、心血管病理学及心脏内外科、肿瘤学等多学科诊疗(MDT)模式可能是实现PMPM 早期诊断和有效的、个体化、综合治疗的关键。