耐多药肺结核治疗中加用莫西沙星的效果分析

邓冲 郑超 姜向楠

结核病是全球较为严重的公共卫生问题，我国结核病患者数量近年来明显增加。有研究显示，约20%的结核菌菌株为耐多药结核菌，其中2%为超级耐药结核菌，这进一步增加了肺结核防治的难度[1]。耐多药肺结核患者大多采用利福平等抗菌药物治疗，但疗效一般，治愈率较低，因此国内外积极寻找更为高效与安全的药物以改善耐多药肺结核患者的预后[2-3]。近年研究表明，喹诺酮类药物对肺部结核分枝杆菌杀菌效果较强，具有良好的抗结核作用[4]。莫西沙星与左氧氟沙星为临床上较常见的喹诺酮类药物，为比较两者辅助治疗耐多药肺结核的效果，对山东省威海市胸科医院收治的80例结核病患者进行了不同的治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2021年6月收治的耐多药肺结核患者80例，采用随机数字表发分为两组，每组各40例。对照组中男23例，女17例；年龄22～76岁，平均（40.95±2.68）岁；病程1～10年，平均（6.70±0.82）年。观察组中男21例，女19例；年龄25～75岁，平均（41.24±2.65）岁；病程1～10年，平均（6.50±0.76）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

纳入标准：（1）胸片、痰培养等检查确诊为耐多药肺结核。（2）成人患者。（3）心电图检查未见异常。（4）用药依从性良好。（5）可正常交流。（6）患者签署知情同意书。排除标准：（1）对本研究所用药物过敏者。（2）肝肾功能不全者。（3）既往精神病史或癫痫病史者。（4）伴矽肺、肺气肿等其他严重肺部疾病。（5）器质性病变者。（6）近3个月内使用过抗生素或免疫抑制剂者。（7）妊娠期及哺乳期女性。

1.2 方法

两组患者均接受常规抗菌治疗，利福喷丁胶囊（河北爱尔海泰制药有限公司，国药准字H20133047，0.15 g×10粒/板×2板）每次0.4～0.6 g，晨起餐前1 h服用，1次/d。异烟肼片（沈阳红旗制药有限公司，H21022350，0.1 g×100 s）口服，每日口服5 mg/kg[5]。盐酸乙胺丁醇胶囊（华北制药股份有限公司，国药准字H13020619，0.25 g×10 s）口服，按体质量15 mg/kg，1次/d。给予患者吡嗪酰胺片（华北制药股份有限公司，国药准字H13020806，0.25 g×100 s）每日15～30 mg/kg顿服，每日最高服用剂量不超过2 g。使用0.4 g阿米卡星注射液（成都天台山制药有限公司，H51020724，2 mL：0.2 g）静脉滴注，1次/d，连续用药3个月。

在此基础上，对照组患者采用左氧氟沙星（第一三共制药有限公司，国药准字H20000655，0.1 g×10 s）口服，一次0.2 g，2次/d。观察组患者采用莫西沙星片（北京福元医药股份有限公司，国药准字H20183096，0.4 g×3 s）口服，0.4 g/次，1次/d，连续用药3个月。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前后用力肺活量、第1秒用力呼气容积肺功能指标、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）与肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）因子水平，比较两组患者治疗总有效率以及不良反应（包括胃肠道反应、白细胞下降与肝功能异常）发生率。疗效判定[9]：患者疗程结束时，影像学检查见空洞消失或闭合，与治疗前比较病灶吸收50%以上为显效；患者疗程结束时影像学检查见空洞缩小，与治疗前比较，病灶吸收在25%以上但尚未超过50%为有效；治疗后尚未达到以上标准为无效。治疗总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法

使用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析，计量资料以 （±s）表示，采用t检验，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肺功能指标比较

两组患者治疗前肺功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组患者治疗3个月后，肺功能指标显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见表1。

表1 两组患者治疗前后肺功能指标比较（L，±s）

表1 两组患者治疗前后肺功能指标比较（L，±s）

组别 例数 用力肺活量 第1秒用力呼气容积治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 40 2.39±0.59 4.01±0.41 0.78±0.17 1.54±0.13对照组 40 2.43±2.56 3.59±0.45 0.79±0.18 1.28±0.16 t值 - 0.096 7.698 0.255 7.976 P值 - ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 两组患者炎症因子水平比较

两组患者治疗前IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后炎症因子指标水平显著下降，观察组患者明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见表2。

表2 两组患者治疗前后炎症因子水平变化情况（±s）

表2 两组患者治疗前后炎症因子水平变化情况（±s）

组别 例数 IL-1（pg/mL） IL-6（pg/mL） TNF-α（ng/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 40 31.44±3.27 16.82±2.17 272.65±19.24 135.09±18.41 175.32±15.49 73.18±16.97对照组 40 31.68±3.19 23.95±2.21 270.49±18.03 180.59±16.94 178.06±14.82 108.95±16.26 t值 - 0.332 14.559 0.518 11.502 0.808 9.626 P值 - ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者治疗总有效率比较

观察组治疗总有效率为95.00%，显著高于对照组的80.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见表3。

表3 两组患者治疗总有效率比较

2.4 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率为5.00%，显著低于对照组的20.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见表4。

表4 两组不良反应发生率比较

3 讨论

肺结核患者治疗管理不够完善、抗菌药物应用不合理，造成耐药菌株出现，引发耐多药肺结核。耐多药肺结核治愈率低，病死率高，严重影响患者的日常生活，也给患者家庭以及社会带来了沉重的负担。一项调查数据显示国内新发耐多药肺结核病例约为48万，占全球结核病总负担5%，这不仅是因为结核分枝杆菌的大范围传播，也是因为患者对结核病的认知程度与治疗的依从性较低[6]。耐多药肺结核的治疗难度大，治疗时间长，大多是耐多药结核病治疗长达8个月，再加上12个月的最低延续期，耐多药结核病的治疗通常至少使用五种活性药物，具体取决于感染的具体耐药性情况，包括二线药物，这些药物具有增加毒性、更严重的副作用、更大的治疗负担，这也在很大程度上降低了患者治疗的依从性。目前耐多药肺结核的治疗药物包括广谱抗生素、氨基糖苷类与多肽类药物、喹诺酮类药物等。其中《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识（2021年）》中将利福霉素类药物以及吡嗪酰胺作为耐多药肺结核一线用药[7]。吡嗪酰胺作为一线抗结核药物作用稍弱于利福平，而环丝氨酸对等抗菌药物抗结核效果一般，且患者在用药期间容易出现中枢神经系统等不良反应。

左氧氟沙星是第3代喹诺酮类药物，与常规抗菌药物相比，具有更强的抗菌活性，溶解度高、稳定性好、体内分布广，2008年世界卫生组织指南推荐选择左氧氟沙星作为耐多药肺结核的用药起点，目前已经成为国内外有效的二线抗结核药物[8]。有研究显示对于难治性的肺结核以及复发的肺结核病例，在常规治疗的基础上应用左氧氟沙星可以显著提升抗结核治疗的效果，尤其适用于耐多药肺结核患者的治疗[9-10]。本研究结果显示，对照组患者在常规抗结核治疗基础上，应用左氧氟沙星治疗后肺功能指标以及炎症因子指标显著改善，证实了左氧氟沙星抗结核治疗的效果。从临床上来看，部分肺结核患者单剂长时间使用左氧氟沙星会产生耐药的情况[11]。究其原因，可能是患者长时间单剂使用左氧氟沙星治疗后，结核菌旋转酶亚基结合区基因突变。

莫西沙星是第4代喹诺酮类抗菌药物，其作用机制与左氧氟沙星基本一致，但其抗菌谱更广，抗菌活力更强[12]。国外研究显示莫西沙星作为第4代喹诺酮类抗菌药物，其抗结核菌的活性不亚于一线药物利福平[13]。有文献报道，莫西沙星能够对Ⅲ、Ⅳ特普异种酶进行干扰，从而影响结核分枝杆菌脱氧核糖核酸的复制与转录[14]。对于现有喹诺酮类药物敏感性较差的结核分枝杆菌，莫西沙星对于耐药性肺结核具有良好的治疗效果[15]。本研究结果显示，观察组患者治疗3个月后，观察组治疗总有效率为95.00%，显著高于对照组的80.00%，这一结果表明，与左氧氟沙星相比，将莫西沙星应用于耐多药肺结核的治疗中有着明显的应用优势。

耐多药肺结核患者存在不同程度的肺损伤情况，部分耐多药肺结核导致重度肺功能障碍，甚至需要采用手术的方式改善患者呼吸状况，提高患者生存质量。因此在对耐多药肺结核患者的治疗中，对患者肺功能指标进行监测。在常规治疗的基础上，采用莫西沙星治疗耐多药肺结核可以提高患者的肺功能，主要是由于莫西沙星能够有效杀灭结核分枝杆菌，提高其肺功能。本研究结果显示，观察组患者治疗3个月后，肺功能指标显著优于对照组，这一结果显示，采用莫西沙星治疗耐多药肺结核可以有效提高患者的肺功能。

耐多药肺结核患者免疫细胞、炎症因子等指标与健康人相比存在明显改变，这与耐多药肺结核患者免疫损害机能有关[16]。除此之外，IL-1对于判断肺结核患者的疗效以及耐多药肺结核患者的肺纤维化具有一定的参考价值[17]。主要是因为耐多药肺结核患者随着病情的进展，炎症损伤明显，同时长时间的炎症会诱发肺组织纤维化，因此在治疗中需要有效控制患者肺部炎症[18]。本研究结果中，两组患者治疗前IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者观察组患者炎症因子水平下降幅度，明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。究其原因，莫西沙星具有更强的抗菌作用，可以在较短时间内分布于巨噬细胞、肺组织等部位，清除炎症因子。莫西沙星不仅具有很好的杀菌效果，其同时也不会与其他药物发生交叉耐药的情况，在耐多药肺结核的治疗中安全可靠，由于其不会影响患者对药物的接受度，因此能够更好地发挥治疗耐多药肺结核的效果。本研究结果显示，观察组不良反应发生率为5.00%，低于对照组的20.00%，差异有统计学意义（P＜0.05），说明莫西沙星具有良好的安全性。

《耐药结核病化学治疗指南（2019年）》中指出全口服、毒性小、更有效将是全新耐多药肺结核化学治疗方案选择与应用的基本原则[19]。《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识（2021年版）》中将利福霉素类药物以及吡嗪酰胺作为耐多药肺结核一线用药，但许多一线用药长时间使用后容易出现不良反应。而本研究在耐多药肺结核的治疗中，加用莫西沙星的效果优于左氧氟沙星，能够显著改善患者肺功能以及炎症指标，安全性更好，为《耐药结核病化学治疗指南》等后期标准的制定提供了新的思路。值得注意的是，虽然莫西沙星的抗菌效果更强，在耐多药肺结核治疗中具有明显的优势，但是耐多药肺结核患者对莫西沙星的耐药率介于氧氟沙星与左氧氟沙星之间，面对莫西沙星耐药的情况，需要医生严格掌握莫西沙星的用药指征，避免患者“无药可用”，用药过程中也应该加强用药指导与药学监测，减少耐药情况的发生。