部分药食同源食物防治酒精性肝损伤研究进展

韩 丽，饶 智，曹 林，向 茗，刘 福，朱建平

(1川北医学院附属医院药剂科，四川南充 637000;2湖南中医药大学，长沙 410208；3湖南省药食同源功能性食品工程技术研究中心，长沙 410208)

酒精性肝损伤(alcoholic liver disease，ALD)是指由于过量饮酒所诱发的一种肝脏疾病，初期症状常表现为脂肪肝，进而则可发展为酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化等疾病[1]。中国酒桌文化思想严重，加上酒精使用的合法性和易得性，导致人们在很多场合不得不被动摄取过量酒精，长此以往便会损伤肝脾胃诸脏的功能，引发肝脏疾病。研究发现，在中国，2000年酒精性肝病的患病率为2.27%，而到2015年便增长到了8.74%[2-3]。目前，国内对于急性ALD的治疗普遍还是以化学药物为主，但化学药物服用过多又会对人体产生一定的毒副作用。因此，如何寻找并利用天然药物及功能因子来解酒护肝已成为一个亟待解决的问题。

研究发现，多种药食同源食物对ALD都具有一定的防治作用，且相较于西药治疗，药食同源食物能够通过多靶点、多途径发挥效用，尤其是在改善肝脏功能、抗氧化、抗炎护肝和促进乙醇及脂质代谢等方面疗效显著[4-7]。因此，本研究综述了ALD的主要发病机制以及药食同源食物关于解酒护肝作用的相关研究进展，以期为进一步开展ALD的防护研究工作以及开发具有解酒护肝作用的功能食品提供科学依据。

1 酒精性肝损伤的发病机制

目前，国内外学者对于ALD的发病机制尚未有一个明确的认识，相关研究发现，ALD的发病机制可能与乙醇代谢、氧化应激、炎症介质、肝脏脂肪变性、肠道微生物[8]、细胞自噬[9]和遗传变异[10-11]等相关。本综述着重从乙醇代谢、氧化应激、肝脏脂肪变性、肠道微生物和细胞焦亡等方面阐述ALD的发病机制。

1.1 乙醇代谢

乙醇进入人体后，首先经由人体消化系统扩散入血，然后便随着血液被输送到体内各组织器官中进行代谢。肝脏是人体内乙醇代谢的主要场所，进入人体的乙醇约90%以上会于肝细胞中在乙醇脱氢酶(ADH)和微粒体中乙醇氧化酶系统(MEOS)的作用下代谢[12]。MEOS主要由细胞色素P450 2E1(CYP2E1)、还原型辅酶II(NADPH)-细胞色素P450还原酶和磷脂构成[13]。乙醇经过ADH和CYP2E1代谢生成乙醛，乙醛又在乙醛脱氢酶(ALDH)作用下生成乙酸，最终进入三羧酸循环生成乙酰辅酶A。过量摄入乙醇会降低ALDH活力，导致乙醛无法正常代谢从而在肝脏中累积。研究发现，乙醛与ALD的形成有着密切关系[14-15]：①乙醛含量过多会损伤线粒体，影响三羧酸循环的正常进行；②乙醛会影响肝脏的微管系统，抑制微粒蛋白的分泌，导致蛋白和脂质在肝脏中累积；③乙醛能够刺激胶原蛋白的形成，造成肝纤维化。此外，ADH作用的乙醇代谢可以将氧化型辅酶I(NAD+)转化为还原型辅酶I(NADH)，从而加快脂肪酸的形成，阻止其氧化，并导致脂肪变性[16]。

1.2 氧化应激

1.3 炎症反应

炎症反应是指当机体受到病原微生物感染、物理损伤、变态反应等外界刺激时而建立起的一套自我防御系统[23]。炎症反应对ALD的产生起着重要的促进作用：机体内乙醇含量过高会促进肠道细菌过度生长，从而使肠粘膜通透性增加，导致一些微生物产物(如内毒素等)趁机通过上皮组织进入血液循环。内毒素可以和Kupffer细胞的特异受体CD14与Toll样受体4(TLR4)结合而激活Kupffer细胞释放自由基和细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1等)。TNF-α是炎症反应发生的重要媒介，可激活细胞内转录因子-κB(NF-κB)和JNK信号通路，而NF-κB可以促进各种细胞因子的基因转录，进而释放大量的细胞因子和炎症介质造成肝细胞坏死或凋亡[24-25]。

1.4 肝脏脂质变性

ALD的发病还与肝脏脂质变性有关。机体长期摄入过量乙醇，会导致肝细胞中甘油三酯(TG)积聚，影响肝脏正常运出脂肪，从而导致早期酒精性脂肪肝[26-27]。研究发现，脂肪肝的发病与CYP2E1、固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)等因子密切相关[28-30]：①乙醇诱导CYP2E1表达和活性水平的增加，在底物的作用下其衍生出的ROS抑制了肝细胞的自噬作用，导致脂质积累；②SREBPs是存在于内质网上的膜连接蛋白，具有SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2这3种亚型，其中SREBP-1c被炎症因子TNF-α激活后，可进一步激活脂肪酸合酶(FAS)和乙酰CoA羧化酶(ACC)等靶基因的表达，从而增加肝脏脂质的合成；③PPARs是核受体超家族成员，具有PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ这3种亚型，其中PPAR-γ可以促进肝脏组织中脂质和脂肪酸的代谢分解，而过量摄入乙醇后会抑制PPAR-γ的活性，最终导致脂质过量累积。此外，机体长期或过量摄入乙醇会影响瘦素水平，瘦素能够抑制胰岛素在脂肪细胞中的多种代谢作用，如葡萄糖转运、脂肪分解、糖原合成等，使肝糖原贮备增加，导致TG增加和脂质累积，造成肝脏损伤[31]。

1.5 细胞焦亡

研究表明，细胞焦亡与ALD的发生有着密切的联系[32]：细胞焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡(PCD)形式，在体内通过细胞溶解和炎症因子的释放来发挥重要的免疫调节作用。Wu等[33]通过RNA测序分析发现，体内半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase-11/4)激活后，活化的gasdermin家族蛋白D(GSDMD)可通过Caspase-11/4-GSDMD信号通路诱导细胞焦亡的发生，认为这也许是酒精性肝炎发病的机制之一。细胞内物质介导的细胞焦亡能够刺激并维持ALD的炎症反应循环状态。酒精在肝细胞中的代谢产物也会促进ROS的生成，导致线粒体(Mt)功能发生障碍，最终会增加肝细胞对炎症细胞因子的敏感性[34]。因此，可以通过降低或抑制细胞焦亡的发生，从而对ALD发生产生一定的预防及治疗作用。

2 药食同源食物对酒精性肝损伤的防治作用

通过利用中国知网对“药食同源”进行检索，并筛选出其中具有解酒保肝作用的药食同源食物，发现主要有葛根、枳椇子、金银花、鲜芦根、甘草、蜂蜜等。

2.1 葛根

葛根为豆科植物野葛的根，性凉味甘辛，归脾、胃、肺经，有解肌退热、生津止渴、升阳止泻、通经活络、解酒毒之功效[35]。现代研究表明，葛根能够通过抑制体内乙醇吸收、促进体内乙醇代谢、清除体内自由基等机制来发挥解酒护肝的作用[36]。王晶等[37]研究发现，葛根中的葛根素能够抑制消化道对乙醇的吸收，加强乙醇在胃肠道的首过消除，减小了乙醇生物利用度，从而延长了醉酒小鼠的醉酒潜伏期并缩短了醒酒时间。侯景龙等[38]认为，葛根可以提高体内ADH活性，从而促进乙醇在体内的分解代谢。王树深[39]通过造模酒精性肝损伤模型小鼠，采用葛根提取物灌胃，结果发现，小鼠的体重、肝指数及肝功能指标得到明显改善，其机制与清除自由基和抗脂质过氧化有关。

2.2 枳椇子

枳椇子为鼠李科枳椇属植物枳椇的干燥成熟种子，性平味甘酸，归心、脾经，有解酒毒、止渴除烦、止呕、利二便之功效[40]。枳椇子中化学成分丰富，国内外学者已从中分离得到30多个三萜皂苷、20多个黄酮类化合物、12个苯丙素类化合物和4个生物碱类化合物，药理实验证明，其有降血糖、抑菌以及解酒护肝等作用[41]。研究发现，枳椇子解酒护肝的主要机制是通过促进乙醇代谢和抗肝脏脂质过氧化，如黄宽[42]以枳椇子、山楂和刺五加组方，通过优化药物配比和提取工艺，制成了枳椇子解酒方，能够显著降低血清ALT、AST、CHO含量，具有良好的解酒护肝药效。郑晓晗等[43]以枳椇子水提液对小鼠预防性给药7天后再制造小鼠急性酒精性肝损伤模型，结果发现，枳椇子水提液能通过促进胃肠运动来缓解醉酒程度。张楠等[44]采用基于UPLC-MS技术的代谢组学分析方法探究枳椇子的护肝作用机制，从代谢组学的角度阐明了枳椇子通过调节脂质代谢、三羧酸循环、磷脂代谢、氨基酸代谢、胆碱代谢、能量代谢等代谢通路预防ALD。

2.3 金银花

金银花是忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或初开花，味甘性寒，归肺、心、胃经，具清热解毒、疏散风寒之效用[35]。现代研究发现，金银花中含有酚酸类、黄酮类、环烯醚萜类及三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、解热和保肝等作用[45-46]。周建华等[47]以金银花提取液 ∶葛花提取液 ∶蜂蜜=3 ∶7 ∶0.15的比例制备的复合口服液，能够显著延长小白鼠的醉酒潜伏时间，增加小白鼠对酒精的耐受力，降低了小白鼠的整体醉酒率，对醉酒起到一定的缓解作用。胡成穆等[48]以金银花黄酮提取物给药免疫性肝损伤模型小鼠，发现金银花黄酮提取物可以显著降低免疫性肝损伤小鼠血清中升高的ALT、AST含量，降低肝匀浆中MDA水平，同时升高其低下的SOD水平，表明金银花总黄酮具有一定的护肝作用。金银花发挥解酒护肝的作用主要与其能够抗氧化、抗炎症反应等机制有关。

2.4 鲜芦根

芦根为禾本科植物芦苇的新鲜根茎，性甘味寒，归肺、胃经，具清热泻火、生津止渴、除烦止呕之功效[35]。现代研究发现，芦根中含有丰富的维生素、碳水化合物、蛋白质、多糖、多酚等酚酸类成分，具有保肝、抗炎、抗氧化、清热等作用[49]。韩光磊等[50]通过造大鼠免疫性肝纤维化模型，并于造模7周后以芦根多糖对大鼠进行灌胃，结果发现，芦根多糖可改善肝纤维化模型大鼠肝功能，减轻纤维化。我国自古就有用芦根解酒毒的例子，如清代吴鞠通的《温病条辨》中便记载到以鲜芦根汁为组方之一的五汁饮便有清热养阴、生津止渴的功效[51]。谢梦洲教授团队对五汁饮的药效实验做了更细致的研究[52]：以五汁饮对大鼠预防性给药7 d后建立大鼠急性酒精性肝损伤模型，结果发现，与模型组相比，五汁饮能够显著降低大鼠血清中ALT、AST含量，并提高大鼠肝脏中GSH、SOD水平，证明五汁饮可加快酒精代谢，具有解酒护肝的功效。

2.5 甘草

甘草为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根和根茎，味甘性平，归心、肺、脾、胃经，具补脾益气、清热解毒、祛痰止咳之功效[35]。现代研究表明，甘草中含有黄酮类、三萜皂苷类及多糖类等多种活性成分，具有抗炎、抗肝损伤、免疫调节等作用[53-56]。甘草因其具有清热解毒的功效，在中医上常被用来组方配伍治疗酒毒。史保银[57]以对小鼠亚急性酒精性肝损伤的影响为研究方法，探究葛根白芍甘草片的功效作用，结果发现，葛根白芍甘草片能够显著降低小鼠血清中TC、LDL-C、TBIL水平，判定葛根白芍甘草片对亚急性酒精性肝损伤有辅助保护作用。贵州苗姑娘食品有限责任公司以栀子、甘草、枸杞子、大枣、葛根、苦丁茶、鱼腥草、覆盆子、蒲公英组方，制备出一款具有解酒保肝作用的益甘草凉茶[58]。王雅芝等[59]采用网络药理学方法和分子对接技术来探讨益肝草凉茶解酒保肝的作用机制，研究发现，益肝草凉茶中含有活性成分186个，可作用于298个靶点，其中可作用于肝脏疾病的靶点有78个，认为益肝草凉茶可通过多成分、多靶点调控网络发挥解酒保肝的功效。

2.6 蜂蜜

蜂蜜味甘性平，归肺、脾、大肠经，具补中、润燥、止痛、解毒之功效[35]。现代研究发现，蜂蜜中富含多糖类、酚酸类和黄酮类等活性成分，具有抗菌、抗氧化、促进伤口愈合、调节血糖及促进酒精代谢等作用[60]。梁璐璐等[61]通过构建急性酒精中毒大鼠模型，给药组分别以低、中、高浓度蜂蜜干预，以大鼠血清乙醇浓度、大鼠体内ADH和ALDH水平为考察指标，结果发现，蜂蜜各浓度组均能显著提高大鼠胃ADH和肝ALDH活性并降低大鼠血清乙醇浓度。研究发现，对醉酒人群给予脐橙蜂蜜治疗后，发现醉酒人群血液中乙醇清除速度加快了68%，醉酒时间减少了43%[62]。蜂蜜主要依靠果糖来发挥解酒的功效，果糖在乙醇存在时利用NADH代谢，提供NADH的再氧化途径，进而推动乙醇进一步的代谢分解[63]。

2.7 其他药食同源食物

Kong[64]研究发现，苦参提取液具有预防和治疗醉酒的功效，对ALD具有一定的防治作用。唐晖慧[65]研究发现,青果水提液具有较高的抗氧化活性及DPPH自由基、超氧阴离子自由基清除活性，认为青果提取物能够对过量饮酒造成的机体氧化损伤有一定缓解作用。李晓宇等[66]研究发现,人参皂苷提取物对酒精性肝损伤有一定保护作用，其机制可能与抑制肝内脂肪堆积、抗氧化作用有关。肖瑞希[67]研究发现，弱极性分级醇沉桑葚多糖(MFPs-70-1、MFPs-90-1)及其硫酸化衍生物(S-MFPs-70-1、S-MFPs-90-1)对酒精所致小鼠急性肝损伤具有保护作用，认为其可能与桑葚中潜在的解酒成分有关。汤威威等[68]研究发现，硫酸酯化沙棘叶多糖能够显著提高醉酒小鼠体内ADH活性，加速乙醇氧化代谢，清除酒精代谢产生的自由基，保护肝细胞免受酒精代谢毒物和自由基的损害，起到解酒作用。

3 结论

利用药食同源食物来防治ALD，不仅降低了西药治疗对人体带来的毒副作用，同时能够通过多靶点、多途径结合发挥药效作用。现如今，随着HPLC、LC-MS、NMR等技术的不断发展，对药食同源食物中功效成分的分离纯化和结构鉴定方法也日趋成熟。