他汀联合曲美他嗪对冠状动脉粥样硬化性心脏病炎性因子水平调控及改善心室重构的Meta 分析

谷依檬，汤紫薇，吴艳艳，薛 梅

（1.中国中医科学院西苑医院心血管病中心，北京 100089；2.中国中医科学院西苑医院国家中医心血管病临床医学研究中心，北京 100089）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary athero‑sclerotic heart disease，CHD）简称冠心病，是由于血脂异常等因素导致脂质沉积于冠状动脉内皮，并通过损伤内皮细胞进而引发一系列免疫损伤应答反应，激活相关免疫炎症因子，加速粥样硬化斑块形成，阻塞血管，从而使相应的心肌缺血缺氧，心脏舒缩功能下降的一类疾病［1，2］。2018 年中国心血管病报告显示：我国心血管病的患病率及死亡率仍处于上升趋势，其死亡率居于首位，高于肿瘤等其他疾病。国内心血管疾病的患病人数据推算约有2.9 亿人，其中冠心病患者约为1100 万人，CHD 的患病人数仅次于脑卒中［3］，2017 年《新英格兰医学杂志》的CANTOS 研究首次为抗炎治疗减少不良心血管事件提供了高级别的循证医学证据［4］，免疫炎症学说为AS 的防治提供了新的角度。

他汀类药物，即3‑羟基‑3 甲基戊二酰辅酶A（HMG‑CoA）还原酶抑制剂，通过阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径以减少胆固醇的合成，同时增加低密度脂蛋白受体的合成，降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白水平［5，6］。据相关研究表明［7］他汀类药物能有效减少CHD 患者CRP、TNFα、IL‑6 等炎性因子的表达。曲美他嗪属于哌嗪类衍生物，主要通过保护心肌细胞在缺血缺氧情况下的能量代谢，阻止心肌细胞内的ATP 水平下降，维持离子泵以及钠钾跨膜转运的正常运行，从而保证了心肌细胞内环境的稳定以及心脏正常的舒缩功能［8］。部分临床研究发现，在常规治疗（抗血小板、控制血压、利尿、扩张冠脉等）的基础上联合应用他汀和/或曲美他嗪治疗CHD 能够降低患者血液中炎症因子的表达改善心室重构，从而降低再发心血管事件的风险［10］。虽然目前已有meta 分析结果显示他汀联合曲美他嗪治疗CHD 能减少CHD 患者心绞痛发作，但尚缺乏基于炎症因子调控和心室重构改善的系统评价研究。本文基于炎症因子调控和心室重构改善角度，以临床经典炎性因子指标（CRP、IL‑6、TNFα）以及心室重构金指标（LVEDD、LVESD）为结局指标，系统评价汀联合曲美他嗪对CHD 的治疗作用，从而为从免疫炎症角度治疗CHD 提供一定的启示和证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 纳入的文献研究均为随机对照试验（RCT），语言仅限中文或英文，对所涉及的临床试验是否采用盲法以及分配隐藏或病例是否存在失访不做要求。

1.1.2 研究对象 冠状动脉粥样硬化性心脏病患者，对于患者的性别、种族、年龄、以及国籍不做特殊要求。

1.1.3 干预措施 试验组给予常规对症治疗（抗血小板、控制血压、利尿、扩张冠脉等）加他汀联合曲美他嗪，对照组为常规对症治疗（同上）加他汀类药物或曲美他嗪治疗。

1.1.4 结局指标 （1）炎性因子指标：C 反应蛋白（CRP）、白介素6（IL‑6）、肿瘤坏死因子α（TNF‑α）。（2）心室重构相关结局指标：左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）。

1.1.5 排除标准 （1）非随机对照试验；（2）结局指标不符合纳入标准的临床试验；（3）重复发表的文献；（4）临床试验的研究对象为非缺血性心肌病患者；（5）动物实验；（6）无对照组的临床试验。

1.2 文献检索

检 索EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、Medline、Pubmed、万方数据（WanFang Da‑ta）、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、维普数据库（VIP）共9 个数据库。中文检索词为他汀 and 曲美他嗪 and （冠心病or 冠状动脉粥样硬化性心脏病） and （随机or 随机对照试验）。英文检索词为stain and trimetazidine and（coronary heart disease or CHD） and （random or randomized controlled trial or RCT）。检索时限均为建库至2021 年6 月7 日。

1.3 文献资料筛选与提取

根据PRISMA 流程图［9］，由两名研究人员分别独立进行研究文献的筛选，提取与此次系统评价相关资料与数据，若在筛选文献过程中出现意见不一致的情况则与第3 位研究员进行进一步讨论解决。提取的研究资料包括：研究者及研究年份；各项研究样本量；研究对象的姓名、性别、年龄；研究的干预及对照措施；干预周期；结局指标。

1.4 文献评价

使用Cochrane 协作网风险偏倚评估工具对各项纳入研究文献进行方法学质量的风险评估。评估的内容包括：1.是否采用随机分配方案2.是否采用分配隐藏3.对研究者以及受试者是否采用盲法4.对结果的评价是否采用盲法5.结果数据是否有缺失6.是否存在选择性的结局报告（报告偏倚）7.是否存在其他偏倚。

1.5 统计分析

应用Cochrane 协作网提供的Revman 5.4 软件进行数据统计，分析治疗组和对照组各项结局指标之间的差异。二分类变量资料的效应指标采用相对危险度（RR），连续性变量资料的效应指标采用加权均数差（WMD）。各效应指标均以95%置信区间（95%CI）表示，若P＆lt;0.05 则认为差异具有统计学意义。结合I2判断纳入各项临床试验的异质性，当I2≤50%，则说明各项研究同质性较好，采用固定效应模型进行分析，若I2＆gt;50%，则说明各项研究之间异质性较为明显，应进一步探讨异质性来源，若临床学和方法学等资料没有明显异质性时则采用随机效应模型进行分析。采用漏斗图对发表偏倚进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

根据设置的检索策略共获得初筛文献2 267篇，经去重后获得文献1 699 篇，阅读文献标题和摘要后筛选文献66 篇，排除不符合纳入标准文献43篇，阅读全文后根据纳入标准结局指标、是否有诊断标准、是否为随机对照试验、是否重复发表排除11 篇文献，最终将12 篇中文文献［10‑21］纳入此次系统评价。文献筛选流程图如图1 所示。

图1 文献筛选流程图Fig1 Document screening process chart

2.2 纳入文献基本特征及风险偏倚评估结果

根据文献筛选策略共纳入文献12 篇［10‑21］，均为随机对照试验（RCT），对照组采用常规治疗＋他汀类药物或曲美他嗪治疗，治疗组采用常规治疗＋他汀类药物联合曲美他嗪治疗。纳入研究的总病例数为1 120 例，治疗周期为4 周至0.5 年不等，其中有8 篇 文 献12‑14，15，17，19‑21］包 含CRP 结 局 指 标，7 篇 文献［12，13，15，17，19‑21］包 含 TNF‑α 结 局 指 标，8 篇 文献［12‑15，17，19‑21］包 含IL‑6 结 局 指 标，7 篇 文 献［10‑13，16，18，19］含有LVEDD 、LVESD 结局指标。风险偏倚评估结果如图2 所示，纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征Tab1 Basic characteristics of included studies

图2 风险偏倚评估结果Fig2 Risk bias assessment results

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 C 反 应 蛋 白（CRP） 共 8 篇 纳 入 文献［12‑15，17，19‑21］报 道 了C 反 应 蛋 白 结 局 指 标，共385 例患者，异质性检验分析示I2=91%，P＆lt;0.000 01，该8 篇文献所纳入的研究之间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，并使用标准均数差（Std.MD）合并效应量。Meta 分析结果表示：在降低患者血清中炎性因子CRP 表达程度方面，他汀联合曲美他嗪组优于对照组，差异具有统计学意义［SMD=−1.97，95%CI（−2.25，−1.40），P＆lt;−0.000 01］，见图3。

图3 C 反应蛋白（CRP）的Meta 分析Fig3 C‑reactive protein （CRP） Meta analysis

2.3.2 肿 瘤 坏 死 因 子α（TNF‑α） 共7 篇 纳 入 文献［12，13，15，17，19‑21］报 道了肿瘤坏死因子α结局指标，共包括339例患者，异质性检验分析示I2=97%，P＆lt;0.000 01，该7篇文献所纳入的研究之间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，并使用标准均数差（Std.MD）合并效应量。Meta分析结果表示：在降低患者血清中炎性因子TNF‑α 表达程度方面，他汀联合曲美他嗪组优于对照组，差异具有统计学意义［SMD=−2.25，95%CI（−3.39，−1.12），P＆lt;−0.0001］，见图4。

图4 肿瘤坏死因子α（TNF‑α）的Meta 分析Fig4 Tumor necrosis factor alpha（TNF‑α） Meta analysis

2.3.3 白 介 素6（IL‑6） 共8 篇 纳 入 文 献［12‑15，17，19‑21］报道了IL‑6 结局指标，共包括385 例患者，异质性检验分析示I2=97%，P＆lt;0.000 01，该8 篇文献所纳入的研究之间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，并使用标准均数差（Std.MD）合并效应量。Meta 分析结果表示：在降低患者血清中炎性因子IL‑6 表达程度方面，他汀联合曲美他嗪组优于对照组，差异具有统计学意义［SMD=−2.10，95%CI（−3.10，−1.10），P＆lt;−0.000 1］，见图5。

图5 白介素6 的Meta 分析Fig5 Interleukin 6 （IL‑6） Meta analysis

2.3.4 左室收缩末期内径（LVEDD） 共7 篇纳入文献［10‑13，16，18，19］报道了结局指标，共包括313 例患者，异质性检验分析示I2=71%，P=0.002，该7 篇文献所纳入的研究之间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，并使用标准均数差（Std.MD）合并效应量。Meta 分析结果表示：在改善患者左室收缩末期内径程度方面，他汀联合曲美他嗪组优于对照组，差异具有统计学意义［SMD= −1.55，95%CI（−2.10，−0.99），P＆lt;−0.000 01］，见图6。

图6 左室收缩末期内径的Meta 分析Fig6 Left ventricular end systolic diameter （LVEDD） Meta analysis

2.3.5 左室舒张末期内径（LVESD） 共7 篇纳入文献［10‑13，16，18，19］报道了结局指标，共包括313 例患者，异质性检验分析示I2=93%，P＆lt;0.000 01，该7 篇文献所纳入的研究之间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，并使用标准均数差（Std.MD）合并效应量。Meta 分析结果表示：在改善患者左室舒张末期内径程度方面，他汀联合曲美他嗪组优于对照组，差异具有统计学意义［SMD=−1.18，95%CI（−1.56，−0.80），P＆lt;−0.000 01］，见图7。

图7 左室舒张末期内径的Meta 分析Fig7 Left ventricular end‑diastolic diameter （LVESD） Meta analysis

2.4 敏感性分析

根据他汀联合曲美他嗪治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的结果，对本篇系统评价所涉及的所有结局指标进行敏感性分析，即逐一剔除各项Meta 分析中纳入研究的结局指标，重新观察单个结局指标是否发生显著变化。敏感性分析结果表明：在逐一剔除各项Meta 分析结局指标后，各结局指标均未发生显著变化，说明此次系统评价分析结果敏感性较低，结论较为可信。

2.5 发表偏倚分析

采用Cochrane 协作网提供的RevMan5.4 软件中漏斗图模型对左室舒张末期内径（LVEDD）进行发表偏倚分析，结果显示：漏斗图中各项纳入研究基本呈对称分布，有2 项纳入研究落在95%可信区间之外，该结果表明此次纳入研究存在一定发表偏倚，见图8。

图8 左室舒张末期内径漏斗图Fig8 Diameter funnel diagram of the left ventricular end‑diastole

3 讨论

目前临床上针对CHD 的治疗主要包括经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术（CABG）、药物治疗（主要包括扩张冠脉、抑制血小板聚集、控制血压、稳定斑块、抗凝等药物）。随着近20 年来对动脉粥样硬化斑块形成机制的深入研究：从2002 年Tschopp 实验室对炎症小体（inflam‑masome）概念的首次提出［22］到2017 年《新英格兰医学杂志》的CANTOS 研究首次为抗炎治疗减少不良心血管事件提供了高级别的循证医学证据［4］，免疫炎症学说在治疗CHD 等缺血性心肌病方面得到了极大的发展和证据支持，并为冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗开辟了全新途径。在CHD 的免疫炎症反应中，由于巨噬细胞参与吞噬氧化低密度脂蛋白（ox‑LDL），并释放TNFα、IL‑6 等细胞炎性因子，［23，24］，在心肌细胞缺血缺氧的状态下，C 反应蛋白会在血液中急剧上升，激活补体并加强吞噬细胞的吞噬作用，加速受损组织的清除与修复，维持机体内 环 境 的 稳 态［25，26］。故 在CHD 患 者 血 清 中 的TNFα、IL‑6、CRP 表达水平会明显增加。他汀类药物可作用于肝脏，减少胆固醇的合成，并增加低密度脂蛋白受体的合成，使血液中胆固醇和低密度脂蛋白水平降低［2，5］，哌嗪类衍生物曲美他嗪可以使心肌细胞在缺血缺氧情况下改善心肌细胞能量代谢，减少游离脂肪酸代谢产生的乙酰辅酶A，从而发挥心肌细胞的保护作用［8］。本篇系统评价表明：他汀联合曲美他嗪在降低患者血清中的TNFα、IL‑6、CRP 表达水平和改善心室重构方面均显著优于单用他汀或曲美他嗪。但本次研究存在一定的局限性：（1）纳入系统评价的研究文献仅为12 篇［10‑21］，且均为中文参考文献，不同研究文献样本之间样本量大小差距较大。（2）纳入文献的质量参差不齐，证据强度较为有限。（3）所有纳入文献均未报道如病死率、心脑血管疾病并发症等终点事件，治疗后随访情况不明。上述不足提示今后开展此类研究在可纳入研究文献数量充足的情况下要注重不同研究样本量之间的差异、纳入文献的质量以及是否有随访及终点事件的报道，以期获得更高质量的系统评价，并为相关研究领域提供更高层次的循证医学证据。

4 结论

本系统评价研究结果表明，他汀联合曲美他嗪较单用他汀或曲美他嗪更能显著降低冠心病患者血清中IL‑6、TNF‑α、CRP 三种炎症因子的表达水平，并降低患者的左室舒张末期内径及左室舒张末期内径，改善冠心病患者的心室重构，提示他汀和曲美他嗪联合用药可通过调控炎症因子表达水平改善冠心病患者预后，使冠心病患者获益更大。

所有作者声明不存在利益冲突关系。