3D打印技术在宫颈肿瘤近距离放疗中的应用进展

曹璐，王婷，罗斌，李贤富

川北医学院附属医院 肿瘤科，四川 南充 637000

引言

宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤之一，同步放化疗已成为中晚期宫颈肿瘤治疗的标准模式。在宫颈肿瘤放疗中，体外放疗与体内近距离放疗的结合可使宫颈肿瘤靶区取得理想剂量分布[1-2]。但对于解剖结构异常，如阴道残端形状不一致或肿瘤体积较大、肿瘤偏侧、宫旁受侵大于5 mm的患者，标准近距离治疗难以完全覆盖靶区导致剂量分布不佳而影响疗效。个体化施源器的采用以及组织间插植的剂量补充可以解决上述问题[3]。但由于2种方法所用模具的个体化制作需求以及制造流程相对复杂，传统机械制造无法在短时间内完成生产，所以其临床应用难以被推广。随着3D打印技术在放疗中的不断引入，促进了放疗模具个体化制作技术的发展，其在宫颈肿瘤近距离放疗领域具有潜在应用场景，可以制作3D打印个体化施源器、插植手术规划模型、组织间插植引导板，从而实现立体定向引导，降低整体治疗难度，提高治疗操作便捷性、精确性，临床应用效果理想。3D打印技术在宫颈肿瘤放疗中的应用已从最初利用石膏倒模制作感兴趣结构到运用3D打印软件制作个体化施源器或辅助插植导板，再到对DICOM RT文件提取分析相关数据以实现预计划到手术1∶1还原制作手术规划模型或个体化施源器及辅助插植模板[4-7]。然而目前尚缺少对3D打印技术在宫颈肿瘤近距离治疗中的应用。基于此，本文旨在综述3D打印技术在宫颈肿瘤近距离放疗中的应用方法及挑战，以期为宫颈肿瘤的精准放疗提供一定的理论依据。

1 3D打印技术在宫颈癌近距离治疗中应用的相关原理

计算机三维建模方法能从原始影像中获得感兴趣区的解剖形状和位置信息，通过手工测量解剖轮廓或自动提取数据的方法实现影像与模型间的信息转换，并利用计算机辅助设计软件进行结构删减、添加得到最终可用于3D打印的三维模型；或使用医用3D打印软件对目标解剖结构进行分割处理，利用软件中滤波算法等影像处理功能甄别轮廓误差信息（噪声），以点云方式进行模型的生成、修复，以最大程度还原感兴趣区原始解剖结构，从而使设计的施源器或引导模板与感兴区贴合紧密[5,8-9]。

目前主要采用的3D打印技术为光敏树脂选择性固化（Stereo lithography Appearance，SLA）技术和熔融沉积（Fused Deposition Modeling，FDM）技术。前者可以满足表面轮廓起伏较大的非共面插植导板和个体化施源器的制作[6,10-11]，后者适用于制作大面积共面插植导板和表面起伏较小的非共面插植模板[7,11]。SLA技术打印所得成品若未完全固化表面易残留具有生物毒性的树脂，所以在使用时应采用敷贴胶布等物品进行物理隔离。目前仅有Mohammadi等[12]使用高温树脂进行施源器的制作并证实其经过高压灭菌后可以达到医用标准。FMD技术所使用的打印材料如聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）、热塑性工程塑料（Acrylonitrile Butadiene Styrene plastic，ABS）或聚碳酸酯（Polycarbonate，PC）、PCISO等具有良好的生物相容性，且电子密度等效于水，可与近距离治疗计划系统和流程相适应[9,13-14]。

2 宫颈肿瘤近距离放疗中3D打印技术的应用

2.1 3D打印个体化施源器

腔内近距离治疗是将施源器放置于阴道和宫腔管中的治疗，通过计划系统在三维方向上对放射源停留的位置、时间进行设置以达到剂量理想分布的目的。传统宫颈癌标准化施源器由宫腔容器和阴道容器组成，临床通常采用三管卵圆形施源器或两管环形施源器进行治疗。然而，此类标准施源器在应对巨大肿瘤或偏心性肿瘤时，常因梨形剂量分布限制，无法完全覆盖靶区范围，即便采用图像引导三维后装技术（Intracavitary Brachytherapy，ICBT）也不能避免施源器局限对治疗效果的影响。随着3D打印技术的不断发展，基于3D打印的个体化腔内施源器设计应用是解决上述问题的理想途径。相关研究证实，基于3D打印的个体化施源器能够使施源器与病灶贴合更为紧密，可以有效避免出现高剂量热点和低剂量冷点，特别是在治疗肿瘤体积为50～90 cm³的病例时，其对于危及器官保护要优于传统施源器（图1）[15-17]。同时对于治疗术后阴道残端复发肿瘤病例时，也优于传统柱状施源器和双管施源器。晏俊芳[10]研究指出，3D打印个体化施源器在治疗术后阴道残端复发肿瘤时，可使阴道上中段长度整体延长7.27%，表明其能显著撑开阴道各方向褶皱，从而增加施源器与靶区组织的贴合面积，提高治疗效果。有研究对比分析肿瘤直径＞5 cm且偏心性生长的局部晚期宫颈癌病例分别采用3D打印个体化施源器和传统施源器接受后装治疗的剂量分布，结果表明，3D打印施源器剂量学优势更明显[18]。陈文娟[19]指出，3D打印组和常规插入组的靶区参数和危及器官剂量均无显著差异，但3D打印操作方法简单，且可缩短治疗时间[19]。此外，绝大部分病例均采用直接将施源器置入阴道内的方式进行治疗，部分案例存在随阴道平滑肌蠕动而导致针道倾斜、掉落的现象，进而有学者指出应在使用3D打印施源器的同时制作体膜固定装置增加模板使用的稳定性[19]。李宁[20]采用弹力带固定患者腰部及模板两翼，固定效果良好，舒适度高，且在治疗期间和CT室转运患者的过程中未出现模板脱落的情况，见图2。

图1 3D打印模具实例[16]

图2 3D打印的外固定装置[20]

2.2 3D打印个体化插植模板

Huang等[21]研究指出，若仅使用腔内施源器进行治疗，其剂量分布仅能满足高危临床靶区体积（High-Risk Clinical Target Volume，HR-CTV）＜16.1 cm3的靶区覆盖要求，超过该体积会出现剂量不足的情况。而单纯选择组织间插植技术治疗虽能达到剂量覆盖范围要求，但又会导致靶区中心剂量欠量，所以采用传统施源器联合组织间插植的近距离治疗方式应同时满足提高宫颈肿瘤靶区中心剂量以及宫旁区域剂量曲线覆盖程度的治疗需求[22-23]。赵志鹏等[24]对外照射后宫旁受侵较大的ⅢB期宫颈癌患者采用了MR引导的自适应放疗技术，并根据患者个体情况变化应用3D打印制作辅助插植模板结合标准施源器进行治疗，结果表明，均满足临床剂量要求，3D打印制作辅助插植模板结合标准施源器弥补了标准化施源器在治疗体积肿瘤过大时剂量分布不足的缺点，见图3。

图3 3D-MAX软件中设计施源器辅助模板（a）和3D打印辅助腔内联合组织间插植计划剂量分布图（b～d）[24]

宫颈癌组织间插植放疗主要分为经阴道插植放疗和经会阴部插植放疗2种。宫颈肿瘤横径小于3 cm选择经阴道插植放疗，而大于3 cm则选择经会阴部插植进行剂量补充[25]。由于盆腔内脏器位置复杂，不同进针路径的选择会对治疗预后、并发症发生率存在显著影响[11]，因此术前进行预计划评估，制定合理的插植进针方案具有重要意义。然而，现阶段组织间插植的主要操作方式仍是CT引导下的徒手插植，整个过程严重依赖操作医生的个人经验，无法达到进针路径与预计划路径的统一[26]。而早前应用于肺部和前列腺肿瘤的共面插植模板技术，虽能提供中心点和参考坐标系，实现了立体定向功能以辅助判断进针路径，但由于插植路径需遵循平行原则，会出现进针路径较长、误差偏大的问题，适于病灶规则且无危及器官阻挡靶区治疗而较少应用于宫颈肿瘤治疗。随着3D打印技术引入，紧贴患者皮肤、能适应体表轮廓变化、可灵活选择进针路径的非共面插植模板在宫颈癌插植放疗中应用，见图4[26]。Kowalczyk等[27]研究表明，3D打印非共面插植模板可以有效降低引导模板的制作时间与成本，相比传统共面模板使用3D打印非共面模板进行粒子植入治疗病例的最小外周剂量（覆盖靶区内的最小剂量）明显提高，且2年总生存率和局部控制率分别提高到18.9%和23.3%[27]。极大程度上还原了预计划剂量分布，同时也保证了治疗安全性和有效性。

图4 3D打印模板引导宫颈癌右腹股沟区转移淋巴结粒子植入[26]

2.3 3D打印模型辅助插植手术规划

组织间插植放疗进针的位置、角度、深度对于剂量分布有显著影响，因此预计划流程是组织间插植术前准备中的重要步骤，其规划优劣直接影响治疗效果。为提高腔内和间质近距离放疗的教学质量，在3D打印技术的支持下将宫颈肿瘤靶区和膀胱、直肠等危及器官制成实体模型以辅助操作者对进针角度、深度进行预测评估，从而得到最佳治疗方案[28-29]。Campelo等[5]采用模块化的设计，在不同部位之间设计连接装置使整个模体中的危及器官和靶区可以根据不同的解剖特征进行更换以满足多种复杂病例的模拟，见图5。此种方法更为直观，并能提供一定的操作手感，对于多针道复杂插植病例操作更为友好。此外，3D打印技术还可制作变形膀胱、直肠模型，匹配变化充盈影像可以准确评估膀胱、直肠等可变形危及器官体积改变对插植治疗的影响，见图6[30]。

图5 3D打印的感兴趣区[5]

图6 3D打印的可变形骨盆模型[30]

由于缺少对放疗医师近距离放疗的培训导致放疗医师缺少插植经验，近年来近距离放疗在临床上的使用率持续下降。随着3D打印技术和打印材料的发展，应用不同材料制作的盆腔危及器官及靶区从外观、纹理、弹性、CT值、回声强度等特征上与人体组织基本上无差异。3D打印技术在辅助插植手术规划模型中的应用以一种经济高效的方式增加了放疗医生在宫颈癌近距离治疗中的经验积累和操作信心。

2.4 使用3D打印施源器进行近距离放疗的流程

有研究[31]根据不同病例情况总结了3D打印个体化施源器的使用流程：首先用浸湿的薄纱布填充阴道进行CT扫描，医生在CT图像上勾画CTV，物理师测量从施源器表面到CTV边缘的病变厚度，＜1 cm时设计腔内近距离放疗施源器，≥1 cm时设计组织间插植联合腔内近距离放疗施源器。3D打印完成并消毒后将施源器置入阴道再进行CT、MRI扫描，医生在融合的图像上进行靶区勾画，物理师估算施源器插入后从其表面到CTV边缘的准确深度，达到预计划标准后医生使用3D打印施源器进行近距离放疗。

3 总结与展望

尽管3D打印技术在宫颈肿瘤近距离放疗中表现出良好的应用前景，但仍存在亟待解决的问题：① 复杂宫颈肿瘤需要多模态影像支持、治疗前合理预计划设计以及严格质控验证等环节配合问题，同时目前专职的医工交互人才较少，重建图像和模型设计不能满足医疗需求且对于成品质量行业内未形成统一的标准[32]；② 每例患者所用模具都需进行个体化设计，设计费用增加；③ 3D打印技术在宫颈癌近距离放疗中的应用相比于齿科和外科落后，无专业软件与计划系统相衔接，制作过程相对繁琐，模具设计过程中可能存在数据转换问题；④ 目前临床尚无关于3D打印技术收费及报销标准，相关治疗费用如何收取仍是棘手问题。以上问题是制约3D打印技术在宫颈肿瘤近距离治疗普及应用的重要因素。

在存在的诸多问题中，3D打印个性化医疗器械制作标准的制定至关重要：① 标准是医疗器械管理的规范，相关标准的制定既可以完善医疗器械管理体系，减少医院及患者的使用风险，又可以使相关监管部门有效行使监管职责，同时也将促进3D打印相关企业与临床工作者的便利合作；② 相关法规中关于使用3D打印医疗器械法律责任的划分需要相关部门的关注，现行的医疗器械法规对象基本是医疗器械生产企业，但目前宫颈癌个体化医疗器械基本上是医院科室或实验室桌面打印机制作，阻碍了设计成品在临床中的使用；③ 有效的奖励措施和知识产权保护可以加快创新型产品的上市步伐，在此基础上将医生纳入3D打印产品制作流程的监管人，有利于调动医生的积极性并加速相关成果的临床转化速度。

3D打印技术作为精准放疗治疗的一种新手段，其应用发展会给宫颈癌近距离治疗带来了巨大改变。相比于标准化施源器，3D打印个体化施源器能贴合病灶，有显著剂量学优势；同时，3D打印技术也改变了近距离组织间插植方式，减少了对治疗操作者的经验依赖，实现了插植效果的可预见性。随着新材料、新技术、新方法等研究进展以及相关医疗标准出台，3D打印技术将在宫颈肿瘤近距离治疗领域中得到越来越广泛的应用普及，促进宫颈肿瘤的精准放疗。