基于KV-CBCT影像引导下非小细胞肺癌自适应放疗可行性研究

张利，倪千喜，余功奕

湖南省肿瘤医院 放疗科放射物理技术部，湖南 长沙 410013

引言

肺癌目前已成为我国发病率与死亡率排名第一的恶性肿瘤，且其易复发、转移，严重威胁人们的生命安全[1]。临床上肺癌患者确诊时多为中晚期或晚期，错过了可以实施手术治疗的机会，只能在医生的指导下使用放疗、化疗、免疫等治疗提高肿瘤控制率[2]。其中使用放疗技术治疗非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）时，心脏、食管和脊髓等重要器官常与肿瘤临近，并且射线需穿过体积较大且对射线很敏感的肺组织后照射肿瘤部位，所以随着靶区处方剂量的增加，危及器官的放疗不良反应也会增大。在NSCLC患者放疗中，摆位误差和器官运动是影响治疗计划剂量分布的主要因素[3-5]。目前临床上是在临床靶区体积（Clinical Target Volume，CTV）外放经验性间距形成内靶区体积（Internal Target Volume，ITV）和计划靶体积（Plan Target Volume，PTV），外放间距值可以弥补器官运动和摆位误差引起的靶区漏照，但会造成周围正常器官受照体积增加[6-8]。因此，校正摆位误差，缩小靶区的外扩边界；根据放疗期间中靶区及正常器官体积和位置的变化调整治疗计划，更加精确的计划靶区，即自适应放疗具有重要意义。本文运用千伏级锥形束CT（Kilovolt Cone-Beam Computed Tomography，KV-CBCT）在NSCLC患者放疗中按定期扫描频率（首周每天1次和后续每周1次）获得放疗CBCT摆位验证图像，并利用图像再次勾画生成更精确的CTV和PTV，制定出更加精确的自适应放疗计划，进一步比较自适应放疗前后靶区和危及器官造成的剂量学差异，同时在自适应放疗计划中评估后续2～6周靶区的剂量体积覆盖率，以及验证重新设计的自适应放疗计划是否能够指导后续2～6周患者的放疗，旨在探讨自适应放疗应用于NSCLC患者放疗的可行性。

1 材料与方法

1.1 病例选取

入组病例为2020年1月至10月在湖南省肿瘤医院放疗科就诊期间行调强放射治疗的15例非小细胞肺癌患者。其中男性9例、女性6例，年龄36～70岁（中位年龄59岁）；病灶位置：右肺8例（位于右肺上叶3例，右肺中叶3例，右肺下叶2例）、左肺7例（位于左肺上叶4例，左肺下叶3例）；病理类型：鳞癌10例、腺癌5例；肿瘤分期：ⅢA期7例、ⅢB期7例、Ⅳ期1例。15例患者均行同步化疗方案。本研究获得医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

病例选取标准：① 经病理检查结果确诊为非小细胞肺癌的首治患者；② 未选择手术治疗且具有放疗指征的患者。排除标准：① 未按照定期扫描频率（首周每天1次和后续每周1次）进行KV-CBCT图像引导的患者；②KV-CBCT影像质量不清楚的患者。

1.2 体位固定与四维计算机断层模拟定位

患者平躺仰卧，双手上举握住体架立杆，使用体架与热塑体膜结合的方式进行体位固定，待患者呼吸平稳后使用呼吸门控实时位置管理系统（Real-time Position Management，RPM）与大孔径模拟螺旋CT（Big Bore Brilliance，Philips）结合方式进行四维计算机断层（4 Dimensional Computed Tomography，4DCT）模拟定位扫描；扫描参数：层厚2.5 mm/每层，层间距2.5 mm/每层，电压120 kV，电流80 mA；扫描范围覆盖双肺，上界到颌下，下界到膈下5 cm；将扫描重建获得的4DCT影像资料通过DICOM局域网传至Eclipse工作站上。

1.3 靶区勾画和放疗计划的制定

根据国际辐射单位与测量委员会(International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU)50号[9]和62号[10]报告原则由经验丰富的医生勾画靶区和正常器官，结合病灶的病理类型及影像信息勾画GTV、CTV，PTV是结合采集的患者呼吸运动曲线和摆位误差等信息，在CTV的左右、上下、头脚三维方向分别外扩0.8、0.8、1.5 cm形成；正常器官的勾画包括全肺、脊髓、食管、心脏等。肿瘤照射剂量PTV 的 D95=60～66 Gy/2.0～2.2 Gy，28～30 次。物理师采用Eclipse计划系统依据处方剂量要求进行计划设计，计划通过上级物理师和医生的认可后并命名为批准计划（Planapproved），最后将Planapproved传输至VARIAN Trilogy加速器进行剂量验证后方可实施治疗。

1.4 治疗过程中CBCT图像的获取

放疗前采用VARIAN Trilogy加速器配备的CBCT图像引导系统进行患者影像信息采集和在线的位置校正。扫描模式：全扇形全滤波；扫描参数：M20、120 kV、25 mA、40 ms；图像重建参数：512×512、3 mm；扫描频率：首周每天1次，后续每周1次实施KV-CBCT图像扫描，扫描完成并校正摆位误差后将每例患者的KV-CBCT图像传回至Eclipse计划系统，其中当左右（X轴）、头脚（Y轴）、腹背（Z轴）三维方向大于摆位阈值3 mm时，进行位置校正。由于加速器治疗床没有配备六维方向校正的功能，对患者（左右、前后、上下）3个方向的旋转角度不能进行自动校正，若患者摆位旋转角度大于临床阈值3°时，需技术员再次手动进行摆位以达到临床阈值3°。

1.5 CBCT图像与定位CT图像融合配准和靶区再次勾画

在Eclipse计划系统上将CBCT图像与定位CT图像通过图像融合配准技术后，在患者第1周CBCT影像上按照靶区勾画原则和要求由高年资的放疗科医生再次进行勾画靶区GTV、CTV，将勾画的所有靶区CTV拷贝到定位CT中并通过计划系统里的布尔运算功能将轮廓相加生成CTVa。每例患者依据各自第1周测量的摆位误差所求得的平均值外扩生成靶区PTVa，同理获得后续几周的PTVb，由于CBCT扫描周期约1 min，属于慢速扫描CT，围绕患者扫描1圈的CBCT图像包含若干个呼吸运动周期，因此，可将布尔运算功能相加生成的CTVa、CTVb近似看成靶区受呼吸运动引起的运动轨迹，即ITVa、ITVb。其中1例患者的靶区勾画结果如图1所示。

图1 患者靶区勾画结果

1.6 自适应放疗计划的建立

在定位CT中按照最初计划的处方剂量要求且不改变任何射束和优化条件等参数，针对PTVa重新优化设计生成自适应放疗计划ARTa。利用剂量-体积直方图（Dose Volume Histogram，DVH）对自适应放疗前后的靶区及危及器官体积及剂量学进行评估，比较实施自适应放疗前后对靶区和危及器官带来的剂量学差异；同时在自适应放疗计划ARTa中评估PTVb的处方剂量体积覆盖率，明确重新设计的ARTa是否能指导后续患者的放疗，当PTVb的处方剂量覆盖率满足临床要求，即调整后的ARTa计划可以用于后续的临床治疗。

1.7 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件对自适应放疗前后的研究数据行配对t检验分析，结果用±s来描述，以P＜0.05为有差异统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤体积变化和处方剂量覆盖率

15例患者PTVa和PTV的体积和处方剂量覆盖率分析比较，差异均有统计学意义（t=-12.7，P＜0.001；t=3.6，P=0.002）；PTVb和 PTVa的体积和处方剂 量覆盖率分析比较，差异也具有统计学意义（t=-8.0，P＜0.001；t=5.9，P＜0.001），证明自适应放疗计划ARTa可以用于实施患者后面（2～6周）的放射治疗中，并且能够确保在后续放疗中肿瘤靶区接受的放疗剂量接近或多于处方剂量，进而不会引起肿瘤靶区“逃离”射束的照射，见表1。

表1 15例非小细胞肺癌患者自适应放疗前后靶区体积变化和处方剂量覆盖率（±s）

表1 15例非小细胞肺癌患者自适应放疗前后靶区体积变化和处方剂量覆盖率（±s）

注：PTV：计划靶区体积；PTVa：根据首周测量的摆位误差外扩生成计划靶体积；PTVb：后续几周的计划靶体积。

参数 体积/cc 处方剂量覆盖率/%PTV 468.0±102.6 95.1±2.3 PTVa 305.7±64.6 96.2±1.7 PTVb 286.3±58.3 96.8±1.7

2.2 自适应放疗前后危及器官受照射剂量变化

自适应放疗的ARTa的肺体积（V5、V10、V20、V3、Dmean）、心脏（V30、V40、Dmean）、脊髓（Dmax、Dmean）均比治疗计划Planapproved有所降低，且两两之间差异具有统计学意义（P＜0.05），证明ARTa能够进一步降低危及器官的照射剂量，见表2。

表2 15例非小细胞肺癌患者ARTa与治疗计划Planapproved各正常组织的剂量学差异（±s）

表2 15例非小细胞肺癌患者ARTa与治疗计划Planapproved各正常组织的剂量学差异（±s）

评估组织评估参数 Planapproved ARTa 差值 t值 P值肺组织V5/% 54.4±6.3 52.4±5.9 2.0±1.0 7.5 ＜0.001 V10/% 44.0±5.4 42.0±5.3 1.9±1.2 6.2 ＜0.001 V20/% 26.3±3.2 24.3±2.8 2.0±1.0 8.1 ＜0.001 V30/% 16.7±2.9 15.2±2.6 1.5±0.6 9.3 ＜0.001 Dmean/Gy 14.2±1.9 12.9±1.5 1.4±0.6 8.5 ＜0.001心脏V30/% 18.8±8.6 16.5±7.4 2.0±1.0 5.4 ＜0.001 V40/% 10.0±3.4 8.1±2.0 1.8±1.4 4.6 ＜0.001 Dmean/Gy 14.2±6.3 12.5±5.2 1.7±1.2 5.3 ＜0.001脊髓 Dmax/Gy 38.6±2.4 36.9±2.3 1.8±1.0 6.7 ＜0.001 Dmean/Gy 11.8±3.7 10.2±3.5 1.5±0.6 9.1 ＜0.001

3 讨论

ART是利用先进的功能影像（CT、MR、PET）技术检测到反馈信息（影像、体积、剂量等）改变及时对治疗计划进行修正并给特定患者实施特定放疗；Martinez等[11]总结实现影像引导ART方法：一种是利用患者放疗首周每天摆位验证图像信息和评估结果进行校正，缩小PTV的边界，及时调整治疗计划用于指导后续的分次治疗；另一种是在患者放疗期间运用影像引导系统时刻观察肿瘤和正常组织的体积与位置等的变化，同时调整放疗计划方案以便给予患者实施高度个体化的精准放疗。但因ART第2种实现方式技术限制，流程较复杂，目前在临床应用中还未得到广泛推广，第一种实现方式已应用在头颈部、胸腹部、盆腔等多个部位的肿瘤中。

根据不同部位的肿瘤放疗的特性，肿瘤放疗工作者探索开展了对应不同的自适应放疗方案的研究。Lu等[12]比较每天锥形束CT对10例行IMRT鼻咽癌患者进行位置校正，研究发现每天影像引导摆位验证能使CTVPTV 3个方向外扩边界值由6.3、4.9 和4.0 mm减少到1.2 mm，即基于IGRT技术进行摆位验证可使外扩边界值减少70%～81%。有研究显示，通过在线影像引导校正和离线自适应计划可以使前列腺癌CTV-PTV的外放间距值由行IMRT治疗的10 mm缩小到行IGRT的5 mm，进一步缩小到行自适应放疗的外放间距值2～3 mm，PTV边界的缩小从而减少了直肠、膀胱等重要器官的放射损伤[13]。Maria等[14]利用食管癌患者放疗首周每天的CBCT图像反馈信息进行PTV调整以及自适应计划的设计，研究显示，PTV的边界显著缩小，重要器官（肺、心脏）接受的平均剂量也明显减少。汪露等[15]将自适应放疗应用于宫颈癌的容积旋转调强放射治疗中，结果表明，ART技术可以有效缩小PTV和提高宫颈癌肿瘤控制率。NSCLC的放疗天数较长，在患者数月的分次内或分次间的实施放射治疗期间，靶区和周围正常组织对射束的敏感反应可引起靶区和周围正常组织的解剖结构和空间位置的改变，因此对NSCLC给予自适应放疗是必要的。陈龙等[16]对10例应用大分割 3DCRT 的非小细胞肺癌患者，每次放疗前进行一次 CBCT 图像扫描，分析其分次治疗摆位前的CBCT图像，研究表明NSCLC靶区的缩退率为28.14%～55.2%，中位缩退率为45.07%，在重要器官的保护方面，自适应治疗计划优于大分割三维适形计划，患有肿瘤一侧的肺组织 V20由11.50%±3.50%减少到9.50%±3.45%，脊髓的Dmax自适应治疗计划显著较低。Ding等[17]研究87例III期非小细胞肺癌患者在放疗剂量40 Gy后采用PET/CT先进的功能影像对靶区进行重新勾画，研究结果显示，肿瘤退缩明显。王琳婧等[18]研究了9例接受自适应调强放射治疗的肺癌患者，结果发现，GTV体积相对于放疗前平均缩小53.2%。Berkovic等[19-20]的回顾性随访研究选取了41例非小细胞肺癌IMRT病例，处方剂量为62～70 Gy，单次2 Gy，研究结果发现，肿瘤的退缩比例和时间近似线性，肿瘤体积平均每天缩小1.6%，对于同步放化疗的患者，在15次时实行调整，对序贯放化疗的患者，在20次时实行调整是最优，研究还发现，GTV退缩较多能提高患者肺部无进展生存期和疾病特异性生存期，通过ART在统计上明显地降低了危及器官的剂量，两段计划对比，肺V5从57.6%降低到54.9%，肺V20从24.7%降低到22.8%；心脏V5从44.4%降低至40.5%，心脏V30从5.6%降低到4.1%。Bertelsen等[21]使用肺癌离线自适应放疗技术，结果表明，在患者放疗第1周进行影像引导在线摆位校正后，根据首周测量的摆位误差进行分析修正并重新调整治疗计划，与没有摆位误差校正相比，使用肺癌离线自适应放疗技术能够显著缩小CTV-PTV外扩间距值，肺的受照剂量和受照体积也得到了进一步降低。

本研究通过第1周治疗扫描的CBCT提供的空间位移变化和解剖结构形变的反馈进程重新形成的新靶区PTVa的体积小于最初治疗计划靶区PTV，差异具有统计学意义，后续2～6周CBCT影像勾画生成的PTVb体积微小于PTVa，这可能是由于随着放疗实施次数的增加，肿瘤靶区对放疗的敏感反应引起了肿瘤会得到不同程度的缩小引起的；同时自适应放疗计划ARTa的处方剂量的体积覆盖率优于最初治疗计划Planapproved，且在ARTa中，PTVa的处方剂量线能使PTVb处方剂量覆盖率达到96.8%±1.7%，证明ARTa可以用于实施患者后面（2～6周）的放射治疗中，能够确保在后续放疗中肿瘤靶区接受的放疗剂量接近或多于处方剂量，进而不会引起肿瘤靶区“逃离”射束的照射；对于重要器官的保护，ARTa的肺组织（V5、V10、V20、V30、Dmean）、心脏（V30、V40、Dmean）、脊髓（Dmax、Dmean）均比治疗计划Planapproved有所降低，且两两之间具有统计学意义，这与Bertelsen等[21]的研究结果一致，表明采用新生成的自适应放疗ARTa能够进一步降低危及器官的照射剂量，为提高靶区剂量提供了可能空间，进而有利于提高非小细胞的肿瘤控制率和降低正常组织的放射并发症。但以上是本研究针对自适应放疗在NSCLC放疗中可行性研究的初步探讨结果。本研究中CTV-PTV的经验外扩距离是综合考虑了呼吸+摆位误差的基于患者群体的一个保守估计值，这个保守值比基于单个患者的估计值要大，未来还需增加更多临床病例数量进行研究。

4 结论

基于KV-CBCT影像引导非小细胞肺癌患者放射治疗患者第1周扫描的CBCT影像提供的反馈进程（空间位移、解剖形变）新生成的自适应放疗ARTa能够进一步降低危及器官的照射剂量，并可用于实施患者后面（2～6周）的放射治疗中且能确保靶区接受足够的放疗剂量，为提高靶区剂量提供了可能空间，即给予NSCLC患者开展自适应放疗是十分必要的。