健脾养正消癥方配合紫杉醇类化疗对脾虚瘀毒型进展期胃癌预后生存的临床研究

肖作鹏，张莹，刘沈林，邹玺✉

（1.南京中医药大学附属医院，江苏省中医院，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学，江苏 南京 210023）

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在肿瘤患者病死率中排名第二。虽然现代医学技术发展迅速，但胃癌的检出率仍然不高，早期胃癌临床表现不突出，症状不明显，大多数患者被发现时已是晚期［1］。进展期胃癌患者，存在较高的复发转移风险，且生存时间较短［2］。因此，预防和治疗胃癌的任务依旧困难与严峻。健脾养正消癥方是南京中医药大学附属医院刘沈林教授根据长期的临床经验和研究成果所创，临床疗效显著。因此，本次研究应用健脾养正消癥方联合紫杉醇类药物治疗进展期胃癌患者32例，以患者死亡定义为本次事件终点，观察患者总生存期、死亡风险和中医证候疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2011年2月—2014年2月江苏省中医院和5个分中心（江苏省肿瘤医院、南京鼓楼医院、常州市肿瘤医院、宜兴市中医院和扬州市中医院）经门诊和住院收治的符合纳入标准的进展期胃癌患者72例。随机分为观察组32例和对照组40例，本次研究为对列研究，两组患者在人数方面可有所差距，以排除选择偏倚可能。观察组中男性患者19例，女性患者13例；年龄（60.41 ± 9.87）岁。对照组中男性患者22例，女性患者18例；年龄（55.85 ± 11.79）岁。两组患者的基线资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已获南京中医药大学附属医院伦理委员会审查并审批，伦理审查批件号：2011NL－006－01。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

以《临床疾病诊断与疗效判断标准》［3］中的胃癌诊断规范作为参照，术后病理符合胃癌诊断；依据最新国际抗癌联盟（UICC第八版）胃癌TNM分期法［4］明确其临床分期为Ⅲ和Ⅳ期。

1.2.2 中医诊断标准

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］拟定“脾虚瘀毒型”辨证标准。主症：胃痛胃胀，纳差消瘦，嗳气频作，腹部结块，腹水黄疸，大便色黑；次症：进食梗阻，呕吐反酸，大便不调，乏力倦怠；舌脉：舌质淡或暗，苔白，脉细弱或弦涩。具有主症兼次症中1项或以上，结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合临床分期为Ⅲ和Ⅳ期的胃癌患者；②年龄20～75岁；③心、肺、肝、肾、骨髓等系统功能基本正常；④中医辨证属脾虚瘀毒型；⑤预计生存期3个月以上；⑥KPS评分 ≥ 60分；⑦患者自愿参加临床试验并同意接受长期随访。

1.4 排除标准

①存在严重心、肺、肝、肾功能不全的患者；②非原发的胃癌患者；③残疾患者，包括聋哑人、认知或精神障碍者；④存在急性或慢性感染者；⑤对健脾养正消癥方中的成分过敏或服用后不适的患者；⑥正在进行其他临床试验的患者；⑦同时接受其他抗肿瘤药物治疗者。

2 方法

2.1 治疗方案

2.1.1 对照组

予以常规紫杉醇类方案化疗。紫杉醇注射液（百时美施贵宝公司，批准文号：H20090547，规格：30 mg/瓶，静脉滴注）；多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20020543，规格：20 mg/瓶，静脉滴注）。化疗阶段给予抗过敏、止吐、抑酸护胃等预处理，治疗前后监测血常规及肝、肾功能。若治疗期间患者出现中重度骨髓抑制或转氨酶升高者，及时予以升白细胞、保肝降酶的对症处理。

2.1.2 观察组

在对照组化疗方案的基础上配合健脾养正消癥方进行治疗。健脾养正消癥方药物组成：党参15 g，炒白术10 g，茯苓10 g，淮山药15 g，炒薏苡仁20 g，陈皮6 g，木香10 g，当归10 g，炒白芍10 g，菝葜30 g，石见穿30 g和炙甘草3 g。并根据患者在化疗阶段出现的症状进行临床加减：脾胃虚寒者加干姜、炮姜；胃阴亏虚者加北沙参、麦冬；痰瘀凝滞者加法半夏、急性子；瘀毒内结者加醋三棱、醋莪术、白花蛇舌草；肠腑燥结者加火麻仁、熟大黄、枳实。中药与化疗同步进行，嘱患者服用中药8周或以上，每日1剂，水煎服，早晚服用。

2.2 观察指标

2.2.1 总生存期

以患者死亡定义为本次事件终点，以总生存期为疗效判定标准，客观评价使用健脾养正消癥方联合紫杉醇类化疗对进展期胃癌患者的获益情况。

2.2.2 中医证候积分

以《中药新药临床研究指导原则（试行）》为准来评判中医症状疗效。主症（胃痛、胃胀、纳差、嗳气、黑便、腹块、腹水、黄疸和消瘦）采用0～9分计分法，分为无、轻、中、重四个级别，分别计0、3、6、9分。次症（反酸、进食梗阻、呕吐、腹泻、便结和乏力）采用0～6分计分法，分为无、轻、中、重四个级别，分别计0、2、4、6分。分别在患者入组时、第2月、第4月和第6月记录中医证候积分，并比较两组患者中医证候积分变化情况。

2.3 中医证候疗效评判标准

根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》拟定中医证候疗效判定标准。显效：临床症状明显好转或基本消失，疗效指数 ≥ 70%；有效：临床症状部分改善，30% ≤ 疗效指数 ＜ 70%；无效：临床症状无改善，疗效指数 ＜ 30%。

疗效指数 = （治疗前中医证候评分－治疗后中医证候评分）/治疗前中医证候评分 × 100%

2.4 统计学方法

本研究的临床数据采用SPSS25.0软件进行处理。符合正态分布的资料采用t检验，包括组内采用配对t检验，组间采用两独立样本t检验；等级资料采用秩和检验处理；生存率采用log－rank检验。本文中涉及的统计方法均采用双侧检验，P＜ 0.05代表差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者总生存期

观察组患者的总生存期为（413.88 ± 21.68）d，对照组患者为（332.00 ± 22.90）d，两组比较差异具有统计学意义（P＜ 0.05），说明观察组较对照组可以显著延长患者的总生存期。见表1。生存曲线分析显示，两组间的生存曲线不存在交集且明显分离，说明观察组与对照组在总生存期方面有着明显的差别。见图1。

表1 两组患者总生存期比较（xˉ ± s）

图1 两组患者生存曲线分析

3.2 Cox回归模型分析

纳入性别、年龄、治疗方法、组织分化类型和手术情况影响因素，建立多因素Cox回归风险模型。结果，观察组较对照组对总生存期的影响具有统计学意义［HR= 0.46，95%CI为（0.22－0.97），P= 0.04］。见图2。可见，健脾养正消癥方联合化疗可明显降低患者死亡风险（P＜ 0.05），其他因素对患者生存时间的影响无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

图2 两组患者风险系数图

表2 两组患者Cox比例风险模型的比较

3.3 两组患者治疗前后中医证候积分

观察组治疗后2个月和4个月后的中医证候积分低于对照组，两组比较具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（xˉ ± s，分）

3.4 两组患者中医证候疗效

观察组的中医证候总有效率为56.3%，而对照组总有效率仅为25.0%（P＜ 0.05）。见表4。由于化疗副反应明显，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会损伤正常机体，使患者出现诸多不适症状，这导致了中医证候疗效普遍偏低。

表4 两组患者中医证候疗效比较

4 讨论

胃癌属“胃痛”“脘痞”“胃脘痛”等范畴，大多数都会表现出胃脘疼痛不适、呕吐黏痰、反酸嗳气、进食不顺、形体消瘦等症状。周仲瑛教授首创癌毒学说，认为胃癌多是由于人体正气亏虚，脏腑失调，内生痰瘀，日久结聚，正气无力抵御痰瘀之邪，正气亏虚则邪气愈胜，邪气渐胜则易进一步耗伤正气，邪气踞之，乃生癌毒［6-7］。刘沈林教授传承周老的癌毒理论，并根据自身丰富的临床经验和基础研究获得的成果，首倡“脾虚瘀毒”为胃癌的主要病机，确立“益气健脾、消癥散结”作为治疗胃癌的首要原则，创立健脾养正消癥方应用于临床，治疗进展期胃癌患者，疗效显著。方中党参、炒白术、淮山药其性平和，扶植中焦脾胃，健脾滋胃；茯苓、炒薏苡仁健脾补虚、渗利湿浊；木香、陈皮通利三焦气机，升降诸气；当归、炒白芍敛阴益营、散邪行血；菝葜、石见穿逐瘀散结、解毒消癥。诸药结合，共奏扶正消癥之功。临床研究方面，健脾养正消癥方配合化疗可明显减轻机体自身对化疗的毒副反应，使患者的生活质量得到提高［8］。实验研究表明，健脾养正消癥方可调控凋亡相关蛋白Bax、Bcl－2和Bcl－xL的表达，诱导胃癌细胞凋亡［9］。该方还可使N－钙黏蛋白和基质金属蛋白酶的表达水平下调，并上调E－钙黏蛋白表达，影响胃癌细胞上皮间质转化能力，抑制其转移［10］。在免疫微环境方面，健脾养正消癥方可诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞向M1型极化，调节免疫微环境以抑制胃癌细胞免疫逃逸的发生［11］。此外，健脾养正消癥方还可调控有氧糖酵解水平以抑制胃癌干细胞特性［12］，这种调控机制正是通过PI3K/AKT/mTOR信号通路实现的。基于上述研究，均说明健脾养正消癥方在一定程度上可抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。

紫杉醇是一种二萜类有机化合物，最初由天然红豆杉类植物提取分离而获得［13］。美国FDA于1998年正式批准紫杉醇作为抗癌药物，紫杉醇类是临床上治疗胃癌常用的药物，并广泛应用于实体瘤的治疗［14］。紫杉醇治疗肿瘤的作用机制包括了结合微管蛋白，防止微管解聚，将肿瘤细胞阻断至G2/M期，终止细胞的有丝分裂，进而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡［15-16］。此外，紫杉醇还可改变Raf-1激酶的活性来诱导细胞凋亡［17］。多西他赛为新一代紫杉醇类化疗药物。尽管多西他赛和紫杉醇通过类似的作用机制抑制细胞有丝分裂，但在效力和抗肿瘤活性方面存在差异。多西他赛的作用效果明显优于紫杉醇，并且比紫杉醇更有效地结合微管蛋白，以抑制微管解聚。多西他赛不会改变结合微管中的原丝数量，这使得多西他赛具有更小的细胞毒性［18-19］。多西他赛与β－微管蛋白结合并损害微管动力学，从而影响有丝分裂和细胞骨架功能，抑制肿瘤细胞的增殖和活力［20］。此外，多西他赛还可以通过下调抗凋亡因子Bcl－2的表达并触发半胱氨酸蛋白酶的激活以调控肿瘤细胞的凋亡［21-22］。紫杉醇类药物虽然可以有效杀伤肿瘤细胞，延缓病情发展，但其副作用非常明显。在治疗期间患者可出现不同程度的骨髓抑制、过敏反应和胃肠道反应，患者往往不能耐受其副反应而终止化疗，最终导致病情的进展［23-24］。

本研究结果表明，针对进展期胃癌患者，健脾养正消癥方联合紫杉醇类化疗，可以有效延长患者的总生存期。Cox回归分析发现，健脾养正消癥方联合紫杉醇类化疗可显著降低患者的死亡风险。通过对治疗前后中医证候积分的比较，健脾养正消癥方联合紫杉醇类化疗能够有效改善患者的临床症状。由此可见，健脾养正消癥方对进展期胃癌患者有较好的疗效。下一步拟进行关于健脾养正消癥方的网络药理学探索和细胞实验研究，以探究该方作用于胃癌的具体机制。