癌因性疲乏在胃肠肿瘤术后患者睡眠与认知功能间的中介效应分析

徐培镕, 张 焱, 孙倩男, 王道荣, 4

(1. 扬州大学护理学院·公共卫生学院, 江苏 扬州, 225009; 2. 江苏省苏北人民医院, 江苏 扬州, 225003; 3. 扬州大学-扬州市普通外科研究所, 江苏 扬州, 225003; 4. 扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225009)

癌症相关认知障碍(CRCD)是指肿瘤患者在治疗过程中或治疗后出现的认知功能变化，可发生于患者疾病的不同阶段[1]。国际认知与癌症工作组提出，CRCD患者视听觉水平、记忆力、执行功能、决策能力和言语流畅性等方面受到影响[2], 通常表现为近期或远期记忆障碍、语言理解与运用能力降低等[3]。认知障碍是胃癌手术患者治疗过程中经常出现的不良反应之一[4], 易引发焦虑、抑郁等负性情绪，从而影响患者整体生活质量和疾病预后。作为癌症患者最常见的症状之一，癌因性疲乏是指以虚弱、活动无耐力、注意力分散、动力减退、兴趣降低等症状为主的主观感觉[5]。研究[6]表明，睡眠不足(或睡眠质量不佳)、癌因性疲乏是认知障碍的危险因素，且睡眠质量与癌因性疲乏具有相关性。由此假设，癌因性疲乏可能是睡眠与认知障碍之间的中介变量。本研究选取胃肠肿瘤术后患者作为研究对象，利用结构方程模型(SEM)阐明癌因性疲乏对睡眠和认知功能的中介效应，以期为降低胃肠肿瘤术后患者认知障碍发生率提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用随机抽样法选取江苏省苏北人民医院胃肠外科2021年10月—2022年9月收治的314例胃肠肿瘤术后患者作为研究对象。纳入标准: ① 病理诊断为胃肠恶性肿瘤者; ② 诊断明确，择期行胃肠肿瘤切除术者; ③ 美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ～Ⅲ级者; ④ 年龄≥18岁者; ⑤ 对本研究知情同意并签署知情同意书者。排除标准: ① 术前经简明智力状况检查量表(MMSE)评估证实存在认知功能异常[MMSE评分<17分(文盲)或<20分(小学文化程度)或<24分(中学及以上文化程度)]或既往有认知功能障碍、痴呆、谵妄病史者; ② 化疗期患者; ③ 依据《中国成人失眠诊断与治疗指南》诊断为失眠者; ④ 眼部或耳部疾病导致听力或视力急剧下降而无视听觉辅助工具者; ⑤ 身体残疾无法进行神经功能测试者; ⑥ 术中出现低氧血症(血氧饱和度<94%)超过10 min者; ⑦ 合并危及生命的急慢性疾病者; ⑧ 服用过改善认知功能药物或精神系统疾病治疗药物者。本研究经扬州大学伦理委员会审查批准(YZUHL2020080)。

1.2 评估方法

1.2.1 一般资料问卷: 由研究者自编，涉及年龄、性别、居住地、专业、学历、爱好、合并症、有无失眠症等方面。

1.2.2 匹兹堡睡眠质量指数(PSQI): PSQI量表由19个自评条目和5个他评条目构成，其中第19个自评条目及5个他评条目均未参加计分，故本研究采用前18个自评条目对患者睡眠评分进行评估。量表共分为主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍7个维度[7], 每个维度以0～3分计分，各维度累积得分为睡眠质量总分。总分范围为0～21分, 0～5分表示睡眠质量优等, 6～10分表示睡眠质量良好, 11～15分表示睡眠质量一般, 16～21分表示睡眠质量差[8]。

1.2.3 癌症治疗功能评估-认知功能量表(FACT-Cog): 该量表依据临床专家意见和癌症患者自我报告的认知问题编制而成，包括4个维度共33个条目，可评估癌症患者认知功能状况，主要涉及的认知域包括注意力、记忆力、言语流畅性等。① 知觉认知功能障碍，包括“曾在寻找熟悉的地方方面有困难”等18个条目; ② 其他人评语，包括“其他人曾说患者似乎在将话说清楚方面有困难”等4个条目; ③ 知觉认知能力，包括“能够毫不费力地集中注意力和专注正在做的事情”等7个条目; ④ 生活质量影响，包括“这些问题曾干涉到工作能力”等4个条目[9]。每个条目采取Likert 5级评分法(“从来没有”计0分，“每天几次”计4分)，表示过去1周每种状况发生的频率，“知觉认知能力”维度进行正向计分，其他维度进行反向计分，故量表总分及分量表得分越高，代表认知功能越好[10]。CHEUNG Y T等[11]将该量表翻译为中文版并在乳腺癌患者中进行验证，发现其信效度较好，分维度的Cronbach′s α系数为0.76～0.94, 但该量表的划分标准目前尚无定论。

1.2.4 癌因性疲乏量表(CFS): 该量表可评估癌症患者疲乏状态，包括躯体疲乏、情感疲乏、认知疲乏3个维度共15个项目，其中躯体疲乏7个项目(28分)、情感疲乏4个项目(16分)、认知疲乏4个项目(16分)，总分0～60分。癌因性疲乏评分越高，表示疲乏程度越重[12]。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共发放问卷324份，回收有效问卷314份，有效回收率为96.91%。314例择期胃肠肿瘤根治术患者中，女110例(35.03%), 男204例(64.97%), 平均年龄为(62.91±10.07)岁; 居住地为城市117例(37.26%), 城镇108例(34.40%), 农村89例(28.34%); 无既往疾病史177例(56.37%), 1种既往疾病史112例(35.67%), 2种既往疾病史23例(7.32%), 3种及以上既往疾病史2例(0.64%); 开腹手术126例(40.13%), 腹腔镜手术188例(59.87%); 癌因性疲乏评分为(10.07±6.69)分，睡眠评分为(7.46±3.99)分，认知功能评分为(97.13±25.40)分。

2.2 胃肠肿瘤患者癌因性疲乏评分、睡眠评分、认知功能评分的相关性分析

相关性分析结果显示，胃肠肿瘤患者的癌因性疲乏评分与睡眠评分呈正相关(r=0.308,P<0.001), 癌因性疲乏评分与认知功能评分呈负相关(r=-0.432,P<0.001), 睡眠评分与认知功能评分呈负相关(r=-0.269,P<0.001)。

2.3 癌因性疲乏在胃肠肿瘤患者睡眠与认知功能间的中介效应

基于Pearson相关分析构建癌因性疲乏对睡眠和认知功能影响的中介效应SEM, 利用极大似然法建立结构方程模型(ML-SEM)验证中介效应。ML-SEM需要数据服从多元正态分布，是一种通用于统计模型的估计，具有简单、方便、精度高等特点[16]。

2.3.1 测量模型评价: 初始模型下，睡眠AVE为0.327<0.5, 见表1。初始中介效应模型中，睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍对睡眠的因子载荷相对很低，故考虑剔除这3个显变量，去除后结合模型运算结果进行修正与迭代，修正后的最终模型具有较好的信效度，见表2、表3。修正模型见图1, 潜变量与显变量之间的值表示因子载荷，潜变量与潜变量之间的值表示总效应。

表1 初始中介效应模型的信度、收敛效度(n=314)

表2 修正后中介效应模型的信度、收敛效度(n=314)

表3 修正后中介效应模型的区分效度(n=314)

图1 修正后的中介效应模型

2.3.2 结构模型评价: 修正后模型的路径分析结果显示，睡眠总得分对癌因性疲乏总得分有显著正影响(t=2.827,P<0.005), 癌因性疲乏总得分对认知功能总得分有显著负影响(t=-4.564,P<0.001), 睡眠总得分对认知功能总得分有显著负影响(t=-6.772,P<0.001)。修正后模型中, CMIN/DF为1.721, GFI和AGFI均>0.9, RMSEA<0.08, 显示该模型拟合度良好。

2.3.3 中介效应: 在主效应检验中，睡眠对癌因性疲乏的总效应为0.169, 癌因性疲乏对认知功能的总效应为-0.308, 睡眠对认知功能的总效应为-0.232。就中介效应检验而言，睡眠影响癌因性疲乏的间接路径系数为0.169×(-0.308)=-0.052。中介效果可由解释变异量比率(VAF)加以评价, VAF计算方法为间接路径系数/总效应路径系数×100%。VAF<20%代表无中介效果, 20%～80%代表具有部分中介效果, >80%则代表具有完全中介效果。本研究中VAF值为22.44%, 表明具有部分中介效果。

3 讨 论

本研究SEM检验结果显示，癌因性疲乏在睡眠与认知功能中起部分中介效果。本研究还发现，胃肠肿瘤术后患者癌因性疲乏评分与睡眠评分呈正相关，癌因性疲乏评分与认知功能评分呈负相关，睡眠评分与认知功能评分呈负相关。根据计分方式可知，患者睡眠质量越差，其癌因性疲乏程度越严重，导致认知功能越差，说明睡眠质量差既能直接升高认知障碍发生率，又能通过癌因性疲乏的中介作用，间接正向预测认知障碍。

随着癌症治疗相关研究的深入，术后认知功能障碍受到越来越多的关注。癌因性疲乏已被证明是癌症本身及其治疗的主要症状或副作用之一，并与严重的功能障碍和生活质量下降等有关[17]。癌症患者疲乏的确切机制仍处于早期研究阶段，从生理机制来看，无论是生理疲乏还是心理疲乏，其共性为能量耗尽感。神经传播需要的生物能量占人体耗能的20%, 且大脑具有高度新陈代谢活性，会持续消耗大量能量，而癌症患者因其自身高代谢特点，能量消耗多于健康人群，提供给大脑的能量则相对较少，影响部分神经元活动，从而引起认知功能障碍[18]。一项质性研究[19]发现，癌症相关疲劳与认知功能相关，且睡眠不足或睡眠质量不佳是患者发生癌因性疲乏的主要原因。目前，癌因性疲乏与睡眠障碍的关系及其机制尚未完全确定，但已有研究[20]发现癌因性疲乏与睡眠障碍呈正相关，即睡眠质量差与疲劳较严重相关。研究[21-22]显示，睡眠具有整体保护作用，睡眠周期异常与神经认知功能不良有关，包括反应时间变慢和认知能力下降等。

肿瘤通过改变远端器官和局部微环境中的细胞(T细胞、巨噬细胞等)而逃避免疫系统并满足代谢需求，这种方式会使人体出现疲劳、睡眠和昼夜节律紊乱、能量平衡受损、炎症等问题，其中以睡眠中断最为常见[23]。睡眠不足与负面健康结果存在关联，例如心血管疾病、免疫功能下降甚至死亡等[24]。ORR W C等[25]强调了昼夜节律在胃肠道功能中的重要性，并提出睡眠可影响细胞增殖、免疫稳态、肠道渗透性、微生物群平衡和新陈代谢。MOGAVERO M P等[26]汇总发现，当前临床上干预睡眠的方法有褪黑素疗法、认知行为疗法、抗抑郁药物治疗、呼吸疗法、饮食治疗、时间疗法等。但许多药物除了对癌症细胞有毒性作用，对健康细胞也具有毒性作用，而非药物治疗方法具有个体特异性，故目前临床对于睡眠质量较差的胃肠肿瘤术后患者尚无规范的治疗方法。癌因性疲乏在胃肠肿瘤术后患者睡眠与认知功能中起部分中介效果，提示临床医师应关注睡眠和癌因性疲乏对患者认知功能的影响，并将术前睡眠质量和癌因性疲乏评估纳入胃肠肿瘤患者的常规评价，通过多种方式联合运用提高胃肠肿瘤患者的睡眠质量，降低癌因性疲乏的发生率，从而促进患者术后身心康复。