中药及其成分抗肝脏缺血再灌注损伤的研究进展

郑秀璐,李 妮,江 艺

1.福建中医药大学护理学院,福州 350122;2.中国人民解放军联勤保障部队第900医院,福州 350025

缺血再灌注(ischemia reperfusion,I/R)损伤包括两个阶段,即缺血和再灌注损伤,是组织和器官损伤加重一段时间后,血液流动恢复引起的细胞损伤、器官和组织缺血[1]。肝脏是对I/R最敏感的器官之一[2]。肝缺血再灌注损伤(hepatic ischemia-reperfusion injury,HIRI)是肝切除、肝移植、失血性休克和腹腔镜手术的常见并发症,轻则诱发肝功能障碍,重则导致肝衰竭、多器官功能障碍综合征和全身炎症反应综合征,甚至死亡[3]。HIRI病理过程是涉及氧化应激、炎症反应、自噬和细胞凋亡等多重病理环节交互作用的连锁反应[4]。目前西医治疗HIRI在临床应用和疗效方面还存在争议[5]。近年来中医药治疗HIRI取得了一些进展,故探讨中药抗HIRI的潜在机制具有重要意义。

1 中药对HIRI的保护作用机制

1.1 抗氧化应激

活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)是正常生理反应(如氧化磷酸化、脂质降解和炎症)的中间产物或副产物,可调节多种信号通路的转导,帮助机体维持正常生理功能。在HIRI过程中,ROS的过量生成破坏抗氧化系统,两者间的不平衡加剧氧化应激(oxidative stress,OS),不仅引起脂质过氧化、蛋白质及脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)氧化和线粒体功能障碍等直接损害,还通过多种细胞信号转导作用诱发炎症和细胞死亡的启动,导致肝损伤。但过量的ROS可通过内源性抗氧化系统清除,内源性抗氧化系统包括谷胱甘肽(glutathione,GSH)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase,GSH-Px或GPx)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)等抗氧化酶。因此,靶向抗OS是防治HIRI的一种策略[6-7]。

大量研究表明,中药抗氧化剂对HIRI具有显著改善作用。杜仲水提物(以杜仲多糖和京尼平苷为主)及醇提物可提高大鼠肝组织丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平而减少ROS及其过氧化产物含量,下调SOD活性,抑制OS,改善HIRI,且杜仲水提物的保护作用优于醇提物,且以高剂量的杜仲水提物效果最佳。在杜仲提取物中,属环烯醚萜类的桃叶珊瑚苷、京尼平苷和京尼平,黄酮类的檞皮素、芦丁和木犀草素,酚酸类的绿原酸、咖啡酸、抗坏血酸和阿魏酸均对HIRI中的OS具有抑制作用,且芦丁联合L-精氨酸可增强抗氧化能力;高剂量杜仲绿原酸(100 mg·kg-1)比乌司他丁的抗氧化作用更强,但毒理学研究结果表明,京尼平苷574 mg·kg-1或更高剂量会诱发急性肝损伤;咖啡酸属于2B类致癌物,其安全性有待验证;抗坏血酸既可作为抗氧化剂,也可充当促氧化剂,主要取决于剂量,1 000 mg·kg-1抗坏血酸可提高脂质过氧化水平,加重肝损伤[8-10]。经口胃管给予橄榄苦苷可降低HIRI大鼠肝组织MDA和荧光氧化产物含量,提高总巯基水平,减轻氧化损伤[11]。轮叶党参总皂苷灌胃可增加HIRI大鼠体内SOD、CAT、GPx及GSH等抗氧化酶的活性和抗氧化物质含量,抑制OS[12]。低、中、高剂量的鼠麴草醇提物灌胃可提高大鼠机体抗氧化能力,对抗OS,改善HIRI[13]。YUCEL A等[14]研究发现,夹竹桃麻素能抑制HIRI中的OS并提高抗氧化水平,保护受损肝脏。在HIRI过程中,早期可见诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)生成增加,大量的iNOS进一步介导生成过量的一氧化氮,一氧化氮和氧自由基反应可生成强毒性的过氧化亚硝酸盐,最终损伤肝组织。硝基酪氨酸(nitrolysine,NT)是过氧化亚硝酸盐形成的标志物,MDA是脂质氧化的终产物,两者的变化可反映组织氧化损伤程度。研究表明,L-茶氨酸可降低HIRI后肝组织iNOS、MDA、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)和氧化型谷胱甘肽(glutathiol,GSSG)的活性,并下调缺氧诱导因子1-α(hypoxia inducible factor 1-α,HIF1-α)的表达水平,改善肝损伤[15];大麻二酚能逆转HIRI后肝组织iNOS、MDA、NT升高,减少一氧化氮生成,减轻OS[16]。核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)作为抗氧化系统的调节剂,在维持氧化还原稳态方面发挥着重要作用,它的激活可上调血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)和醌氧化还原酶1(quinone oxidoreductase 1, NQO1)表达,HO-1是一种小分子热激蛋白,对细胞有保护作用,可催化血红素降解生成胆绿素、一氧化碳和亚铁离子,它们共同构成内源性抗氧化系统,抵抗OS的细胞毒性作用,减轻HIRI[17-18]。基于此,一些中药成分靶向Nrf2抗氧化通路对HIRI发挥抑制作用,如丹参酮Ⅰ、虎杖苷和萝卜硫素可降低肝组织MDA水平并提高SOD活性,激活Nrf2/HO-1通路,抑制由HIRI诱导的OS[19-21];黄芩素能增加Nrf2及其下游抗氧化酶SOD、HO-1和NQO1表达水平,通过调控Nrf2/ARE通路来减轻OS,改善HIRI[22];丹参素可提高肝组织GPx和SOD水平,靶向Nrf2/HO-1/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK) p38通路对HIRI起抑制作用[23];金丝桃苷可降低MDA活性并提高SOD和GPx活性,上调HO-1、还原型辅酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)和NQO1的表达水平,缓解HIRI中的OS[24]。此外,仙茅苷、山柰酚、牛樟芝的EK100、伞形花序酮、甘草甜素、黄芪多糖和玫瑰油等中药活性成分均可通过调控Nrf2/HO-1通路来抑制肝脏缺血再灌注导致的OS损伤[25-31]。沉默信息调节因子1(silent information regulator 1, Sirt1)是抗氧化的另一重要通路,通过调控叉头框蛋白O1(forkhead box protein O1, FOXO1)去乙酰化来减轻氧化损伤[32-33]。朱仁英等[34]研究发现,羟基红花黄色素A可降低HIRI大鼠血清MDA含量而增加肝组织SOD、GPx活性,激活Sirt1通路以增强FOXO1去乙酰化,减少氧化产物生成,保护受损肝脏。

针对HIRI的抗氧化中药制剂也在临床得到推广应用。张沥元等[35]于术后当天起给肝癌切除术后HIRI的患者加用250 mL参芪扶正注射液治疗,发现患者体内抗氧化酶活性增强,脂质过氧化物含量减少,肝脏氧化程度减轻,且具有一定的安全性。余美林[36]探究足三里穴位注射葛根素对HIRI患者的影响,发现葛根素可降低患者MDA含量并提高SOD水平,抑制OS,缓解肝损伤。王伟等[37]对行开腹肝切除术后HIRI的肝癌患者静脉滴注异甘草酸镁,结果表明,异甘草酸镁可提高SOD水平,清除ROS,保护肝脏。

1.2 抗炎症反应

炎症因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin -1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等与体液因子间存在复杂的相互作用网络,过度的炎症反应被认为是HIRI的重要机制之一,可诱导肝细胞启动自噬性凋亡,导致肝损伤和肝功能障碍。炎症小体是天然免疫系统的重要组成部分,有核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 1, NLRP1)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3, NLRP3)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白4(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 4, NLRP4)和先天性免疫受体黑色素瘤缺乏因子(absent in melanoma 2, AIM2)等,它们能识别病原相关分子和宿主来源的危险信号分子,招募并激活促炎症蛋白酶半胱天冬酶1(caspase-1, Casp1),活化的Casp1切割IL-1β和白细胞介素-18(interleukin-18, IL-18)前体,产生成熟细胞因子,启动和放大炎症反应,参与HIRI过程[38]。细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesionmolecule-1,ICAM-1)是介导黏附反应的一个重要黏附分子,能增强炎症细胞与血管内皮细胞黏附,加重炎性反应。硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin-interactingprotein,TXNIP)是α-抑制蛋白超家族成员之一,它的激活进一步激活NLRP3,加重炎症反应。细胞焦亡是新发现的依赖Casp1的细胞程序性死亡方式,它不同于由半胱天冬酶3(caspase-3, Casp3)介导的细胞凋亡,以细胞膜快速破裂,释放大量炎症因子为特征[39]。糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)是炎症反应的重要调控分子,巨噬细胞中的毒素增加GSK3β活性并激活NLRP3,提高环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)活性并增加白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)生成,降低核因子κB(nuclear factorκB, NF-κB)活性,减少ICAM-1表达,进而抑制炎症。腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)是细胞能量代谢的中央调节器,它的激活能减少炎性小体,具有抗炎作用[40]。因此,HIRI的炎症反应与炎症因子、炎症小体、ICAM-1、TXNIP、GSK3β和AMPK等重要物质密切相关,一些抗炎中药成分对HIRI具有防治作用。芹菜素可降低IL-1β、IL-6和TNF-α水平,减轻炎症反应,缓解HIRI,且呈剂量效应关系[41]。白杨素脂质体灌胃可下调NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein,ASC)、活化的半胱天冬酶1(cleaved caspase 1, C-Casp1)和IL-1β蛋白表达水平,减轻HIRI的炎症反应[42]。在体内试验中,漆黄素能增加肝组织p-GSK3β、p-AMPK蛋白表达水平,减少NLRP3炎症小体相关蛋白表达水平;在体外实验中,漆黄素可通过调控GSK3β/AMPK/NLRP3炎症小体通路来抑制HIRI的炎性反应[43]。小檗碱一方面通过抑制TXNIP/NLRP3炎症小体通路,改善HIRI的炎性损伤;另一方面可上调AMPK活性、抑制内质网应激和下游TXNIP、NLRP3炎症小体形成,减轻脂肪肝I/R损伤的炎症反应[44-45]。

研究表明,Toll样受体/核转录因子-κB(Toll-like receptors/NF-κB,TLRs/NF-κB)通路在HIRI的炎症反应中起重要作用。TLRs是一组进化上保守的Ⅰ型跨膜蛋白,包含TLR1～TLR13家族成员,与HIRI关系密切,其中Toll样受体4(Toll-like receptors 4,TLR4)与HIRI病理生理关系最紧密,主要通过免疫途径和炎症途径参与HIRI。TLR4表达于各型肝细胞,TLR4信号途径在HIRI的发病机制中发挥重要作用,可促进细胞因子的释放,故下调TLR4的表达,有助于改善HIRI。I/R损伤会引发炎症细胞活化、大量ROS生成和微循环障碍等多种病理变化,损伤肝细胞并释放损伤相关的分子模式(damage associated molecular patterns,DAMPs),如高迁移率族蛋白1(high mobility group protein,HMGB1)、热休克蛋白、非蛋白嘌呤分子及其降解产物和细胞外基质降解产物等,DAMPs与肝细胞表面的TLR4结合,触发炎症级联反应,同时,NF-κB是TLR4通路下游重要的核转录因子,它和核因子-κB抑制蛋白α(inhibitor of NF-κBα, IκBα)形成聚合物,当细胞受到炎症刺激时,IκBα被磷酸化降解,促进炎性损伤,形成恶性循环,加重肝损害[46-47]。因此,靶向TLR4/NF-κB通路是防治HIRI的一种潜在策略[48]。药理研究发现,诸多抗炎中药成分在HIRI过程中参与调控TLR4/NF-κB通路。胡椒碱能抑制TLR4通路激活,下调其下游信号分子p-IRAK-1、p-p38和p-p65的表达水平,减轻HIRI的炎性损伤[49]。乔松素和芍药苷通过抑制HMGB1/TLR4炎症通路激活对HIRI发挥抑制作用[50-51]。香叶木素、漆黄素和2-甲氧基肉桂醛通过减弱NF-κB活化以降低IL-1β、IL-6炎症因子水平,改善HIRI[52-54]。低、中、高剂量甲基莲心碱灌胃可下调NF-κB p65蛋白表达水平,减少TNF-α含量,缓解HIRI的炎性损伤,且具有剂量相关性[55]。异甘草素、杜仲多糖和甘草次酸及其与葛根素的复合物通过抑制TLR4/NF-κB通路激活,在HIRI过程中发挥抗炎作用[56-59]。

最新报道称嫰椰子水不仅能增加肝脏中抗氧化基因Hmox1和Ptgs2的信使核糖核酸(messenger RNA,mRNA)水平,还可抑制HIRI的炎症反应,减轻由HIRI诱发的远程肺损伤;轮叶党参总皂苷灌胃通过抑制氧化应激和炎性反应对由HIRI导致的肝肾损伤起到治疗作用[12,60]。严重的HIRI不仅直接导致肝损伤,还会损害肺、肾、肠道和心肌等重要组织,上述发现有助于研发防治HIRI及其相关远程器官损伤的有效药物。

中医讲治则治法,通腑泄热法是一种中医下法,常用方剂有茵陈蒿汤、加味大柴胡汤等。前期研究证实,茵陈蒿汤具有抗肝损伤的作用,可用于治疗阻塞性黄疸、急性黄疸型肝炎;加味大柴胡汤具有保肝的功效。李伟涛等[61]研究表明,茵陈蒿汤灌胃可抑制促炎因子IL-6和MPO释放,升高CAT含量,促进ROS清除,减轻HIRI。张北平等[62]研究发现,茵陈蒿汤联合加味大柴胡汤加减通过抑制NF-κB通路,下调其下游促炎因子ICAM-1和IL-1β的表达水平,减轻炎性反应,对HIRI发挥抑制作用。

1.3 抗细胞凋亡

细胞凋亡是一种生理性细胞自杀过程,对维持正常细胞功能至关重要[63]。它是由肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)蛋白家族、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族[凋亡启动子半胱天冬酶2(caspase-2,Casp2)、半胱天冬酶8(caspase-8, Casp8)、半胱天冬酶9(caspase-9, Casp9)和半胱天冬酶10(caspase-10, Casp10),凋亡执行因子Casp3、半胱天冬酶6(caspase-6, Casp6)和半胱天冬酶7(caspase-7,Casp7)]、B淋巴细胞瘤/白血病-2(B cell lymphoma/lewkmia-2, Bcl-2)和Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)、细胞色素C(cytochrome C, Cyt-C)、p53、凋亡酶激活因子(apoptotic protease activating factor-1,Apaf-1)和凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor, AIF)等多种蛋白和细胞因子参与的一系列级联反应引起的,包括启动阶段、执行阶段和吞噬阶段。跨膜受体TNF蛋白接受、传递外界凋亡信号,招募和激活启动子胱天蛋白酶原8(Pro caspase-8,Pro-Casp8)和下游效应蛋白;Casp是细胞凋亡启动和执行阶段的蛋白质切割酶,直接诱导细胞凋亡;Bcl-2蛋白维持线粒体膜稳定性,Bax蛋白破坏线粒体膜稳定性,二者是相互拮抗的凋亡相关因子,Bcl-2/Bax两蛋白之间的比例可决定对细胞凋亡抑制作用的强弱;p53促进Cyt-C释放,增强Bax蛋白表达,抑制Bcl-2蛋白表达;Apaf-1、Casp9与Cyt-C结合激活后续线粒体凋亡级联反应;AIF诱导细胞凋亡和维持正常线粒体结构;HIF-1α蛋白在轻度低氧(1%～3%)时可抑制细胞凋亡,在重度低氧(0～0.5%)时则诱导细胞凋亡。细胞凋亡的发生受死亡受体介导的外源性途径和细胞器介导的内源性途径调控,在内源性途径中,细胞器功能障碍如线粒体功能障碍、内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)以及其他细胞器功能失调,通过多个凋亡信号传导途径触发细胞凋亡。在HIRI中,ROS、线粒体损伤和钙离子蓄积是细胞凋亡的潜在诱因,促凋亡蛋白Bax过表达活化下游Casp,巨噬细胞产生的炎症因子TNF-α也可激活下游Pro-Casp3,启动肝细胞凋亡。研究表明,细胞凋亡的发生具有延迟性,靶向线粒体、内质网途径阻止和减缓细胞凋亡,为HIRI提供治疗策略[64]。

目前已发现多种中药活性成分通过靶向细胞凋亡相关因子和蛋白,或靶向线粒体、内质网途径,调控细胞凋亡,对HIRI具有抑制作用。海藻糖可抑制Casp3活化并促进Bcl-2表达,减轻细胞凋亡,改善HIRI[65]。黄芪可增加肝组织Bcl-2、Bax蛋白表达,上调HIF-1α表达水平,抑制由HIRI引起的细胞凋亡[66]。竹节香附素A和百里醌能下调肝组织Bax和Casp3蛋白表达水平,减少肝细胞凋亡,发挥保肝作用[67-68]。药理研究表明,人参皂苷Rg1是高效抗氧化剂、抗炎剂和抗凋亡剂,在治疗肝脏疾病方面表现突出,不仅能通过抑制OS来缓解细胞凋亡,还能通过保护线粒体功能或调控ERS来抑制细胞凋亡,从而对HIRI起抑制作用[69-71]。芍药苷和没食子酸可作为线粒体功能调节剂,参与维持线粒体结构与功能正常,减缓细胞凋亡,抑制HIRI进展[72-73]。

研究发现,蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)是磷脂酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)转导通路的下游效应器,参与调节细胞自噬和凋亡;MAPK包含细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)、p38 MAPK、c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和ERK5 4个亚族,其中p38 MAPK和JNK通路的磷酸化激活可调节Bcl-2/Bax值,他们是调控HIRI中细胞凋亡的潜在靶点[74-75]。LI S等[76]研究发现,橙皮苷可增加肝组织Bcl-2蛋白表达并减少活化的Casp3(cleaved-caspase 3, C-Casp3)蛋白表达,通过激活蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)通路来抑制肝细胞凋亡;SHEN Y等[77]研究表明,杨梅苷通过激活PI3K/Akt通路上调Bcl-2蛋白表达并下调Bax、Casp3蛋白表达,减少肝细胞凋亡,同时触发肝细胞增殖,修复受损肝脏。在HIRI动物模型中,辣椒素可抑制肝组织ERK磷酸化,增大Bcl-2/Bax值,抑制线粒体凋亡,保护肝脏;银杏叶提取物EGb761通过抑制p38 MAPK蛋白表达来降低肝细胞凋亡率,减轻肝损伤;五味子素A可逆转HIRI诱导的JNK、p38和ERK磷酸化,通过调控MAPK通路抑制细胞凋亡;苦参碱能抑制MKK7/JNK、p38 MAPK磷酸化,减少肝细胞凋亡,减轻HIRI[78-81]。此外,SLIM C等[82]研究发现,褐藻糖胶可通过激活Akt和AMPK通路来调节ERS,并通过抑制MAPK途径来阻断肝细胞凋亡,具有缓解ERS、OS和线粒体功能障碍的作用,与IGL-1溶液(一种保存移植肝脏的溶液)配合使用可防治肝脏冷缺血再灌注损伤,维持肝移植的完整性,是一种改善肝移植保存的新方法。

1.4 调控细胞自噬

自噬是一种高度保守的溶酶体分解代谢途径,负责降解细胞内蛋白质和处理受损细胞器以维持细胞内稳态,其在脏器I/R损伤过程中发挥双向调控作用,是决定细胞是否存活的重要因素,适度的自噬是对抗炎症的天然防御机制,可减轻HIRI,而过度自噬不仅会导致必需细胞器降解,还可诱发细胞不可逆性死亡,加剧HIRI[83-85]。线粒体作为细胞内氧化磷酸化的场所,是对低氧反应最敏感的细胞器,其功能受损会影响脏器I/R,不仅通过生成过量ROS引发OS和线粒体损坏而加重HIRI,还会诱导细胞凋亡因子等分子释放入细胞质基中,促使肝细胞程序性死亡。线粒体自噬是选择性地清除功能失调或多余的线粒体以维持线粒体稳态的过程。人抑癌基因Beclin1(Bcl-1)、微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ(microtubule associated protein 1 light chain 3-Ⅱ, LC3-Ⅱ)、自噬相关基因-7(autophagy-related gene-7, ATG-7)和p62蛋白表达水平与线粒体自噬密切相关,Bcl-1是一种自噬蛋白质,可介导自噬相关蛋白定位于吞噬泡;LC3是自噬的关键调控因子,在自噬过程中,LC3-Ⅰ与ATG-7和ATG-3等自噬效应因子形成膜结合后,产生LC3-Ⅱ,并定位到自噬小体中,启动细胞发生自噬,并且LC3-Ⅱ的含量和发生自噬的程度成正比,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值的大小可估计自噬水平的高低。p62是一种自噬特异性底物,与LC3-Ⅱ直接结合后选择性整合到自噬体中,并在自噬中被降解。线粒体功能的调节有助于维持能量代谢和正常肝功能的平衡,因而,适度调节线粒体自噬水平是构成HIRI期间线粒体质量控制和保肝的有效方法。内质网是一种多功能细胞器,是细胞内蛋白质和脂质合成、加工、包装和运输的主要场所。当机体处于缺血、缺氧或饥饿等情况时,钙稳态失衡、未折叠/错误折叠的蛋白质积累、固醇和脂质等水平失调,触发ERS,而ERS进一步导致未折叠/错误折叠的蛋白质在内质网腔中堆积,形成恶性循环,且持续的ERS会诱发过度自噬促进细胞凋亡,是加剧HIRI的重要原因之一。内质网作为参与蛋白质稳态的关键细胞器,促进细胞自噬和凋亡,靶向ERS自噬途径有助于维持蛋白质和肝细胞内环境稳态,是治疗HIRI的潜在策略[83]。

自噬受许多高度保守的自噬相关基因或信号通路调控,调节细胞自噬对HIRI具有抑制作用。药理研究证实,一些植物提取物通过调控自噬相关基因、激活/抑制自噬相关通路来改善HIRI。油酸通过抑制Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路促进肝细胞自噬,减轻HIRI[86]。槲皮素可提升肝细胞自噬率和Bcl-1蛋白表达水平,通过激活AMPK/mTOR通路调控自噬来减轻肝损伤[87]。橘皮苷可提高LC3和Bcl-1蛋白表达水平并降低p62蛋白表达水平,通过激活Nrf2/HO-1通路增强肝细胞自噬,清除细胞内氧化物质,减轻HIRI;岩藻聚糖可降低LC3和Bcl-1蛋白表达水平并增加p62蛋白表达水平,通过抑制Janus激酶/信号转导子与转录激活因子(The janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)通路抑制肝细胞自噬,改善HIRI;紫草素可抑制Bcl-1、LC3和p62蛋白表达,通过激活PI3K/Akt通路抑制肝细胞自噬,缓解HIRI;丹参酮ⅡA能增加LC3-Ⅱ和Bcl-1蛋白表达水平,通过激活MAPK/ERK/mTOR通路增强肝细胞自噬,抑制HIRI[88-91];甘草甜素可下调Casp3和Bax蛋白表达而上调Bcl-2蛋白表达,降低LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ值,阻断HIRI中肝细胞自噬,且具有剂量依赖性[29]。岩白菜素、齐墩果酸和川陈皮素不仅参与调控肝细胞自噬,还参与调控线粒体自噬,通过抑制肝细胞自噬和线粒体自噬对HIRI起抑制作用[92-94]。小檗碱可抑制由ERS引起的网状吞噬,对脂肪肝I/R具有治疗作用[95]。

2 小结与展望

HIRI多发于肝切除、肝移植、休克和血管手术等多种情况中,其系氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等多因素且复杂的病理过程,若不能给予有效治疗,会严重影响患者的预后,是临床亟待解决的问题。目前对于HIRI的治疗策略包括药物治疗、缺血预处理、缺血后处理和机器再灌注等,其中药物治疗作为基本治疗手段在不断优化、发展[5]。我国中药资源丰富,越来越多的中药活性成分被挖掘并投入应用,中药抗HIRI的优势与重要性正在逐渐显现,中药的单一有效成分可能通过不同的信号通路导向同一机制而发挥治疗作用,中药的不同成分可能通过不同的机制发挥积极效用,总之,中药活性成分通过多靶点、多层面、多途径缓解HIRI。这些研究主要处于动物模型或细胞研究阶段,尚缺乏相关的临床研究;潜在的机制和确切的治疗靶点还有待阐明,涉及的不良反应、药代动力学和毒理作用还需深入探究,希望未来的研究能加快中药走进临床防治HIRI,并助力寻找更多对抗HIRI安全、有效的中药,推动中医药在肝疾病治疗领域中的应用。