儿童神经发育障碍疾病研究进展

朱红敏 袁纯辉 综述 刘智胜 审校

（华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院 1.康复医学科；2.检验科；3.神经内科，湖北武汉 430016）

儿童神经发育障碍（neurodevelopmental disorders，NDDs）是指在发育时期，由于多种遗传性或者获得性病因影响大脑功能区包括认知、运动、社会适应能力、行为等，从而导致的慢性发育性脑功能障碍性疾病。根据《国际疾病分类》第11版和美国《精神疾病诊断与统计手册》第5版，NDDs分类主要包括智力发育障碍（disorder of intellectual development，DID）、发育性言语或语言障 碍 （developmental speech or language disorder，DSD）、孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）、发育性学习障碍（developmental learning disorder，DLD）、注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、抽动障碍（tic disorder，TD） 和其他神经发育障碍等[1]。现就几种常见NDDs的临床特点、病因、诊断及治疗进展介绍如下。

1 NDDs的主要特点

NDDs是一组慢性发育性脑功能障碍疾病，其共同特点有：（1）起病均在发育早期，常在儿童期起病[2]（图1A），其症状及功能损害可持续到青春期及成年期，须建立全生命周期的诊疗管理理念。（2）NDDs发病率较高，其中ADHD发病率约为 7.2%[3]，ASD 约为 2.3%[4]，TD 约为 2.5%[5]，DID约为1%[6]，给患者、家庭及社会带来沉重负担。（3）NDDs好发于男性，男女比例ADHD约为（4～9）∶1[7]，ASD 约为 4∶1[8]，TD 约为 （3～4）∶1[9]，DID约1.4∶1[10]。（4）NDDs均存在发育缺陷的多个场合临床表现，可引起个体的社交、学业或职业等社会适应能力损害，但缺陷的范围不同，可从特定学习局限到社会技能或智力的全面损害，如DLD可以是单一的阅读或计算技能的发育缺陷，ASD是社会交往和重复固定行为的发育缺陷，而DID则是全面的智力和社会技能缺陷。（5）NDDs病程相对稳定，患儿自身也是不断发育成熟和进步的，但与正常儿童存在持续性的差距。（6）NDDs多个分类常共同出现，并易与其他疾病重叠，形成一个复杂的神经精神共病谱[2]（图1B）。（7）NDDs病因复杂，大多数尚不明确，目前普遍认为是由神经生物学因素与环境因素独立或相互作用引起。（8）NDDs大多无明确的靶向治疗手段，目前主要采用对症治疗，且疗效具有高度异质性，需多学科协作诊疗。

图1 儿童神经发育障碍疾病发病年龄及临床特点 A：儿童神经发育障碍疾病常见的典型发病年龄；B：儿童神经发育障碍疾病和其他相关障碍的关系。[NDDs]神经发育障碍；[ASD]孤独症谱系障碍；[DID]智力发育障碍；[DSD]发育性言语或语言障碍；[ADHD]注意缺陷多动障碍；[DLD]发育性学习障碍；[TD]抽动障碍。

2 NDDs的病因

NDDs的病因学极其复杂，涉及遗传、环境、免疫、代谢及其他等因素，其中遗传因素占主导地位。

2.1 遗传因素

NDDs遗传病因常见包括染色体异常和拷贝数变异（copy number variations，CNVs）、单基因变异、多基因变异、表观遗传异常和线粒体突变等。染色体异常和CNVs在DID中主要有21-三体综合征、18-三体综合征、22q11缺失综合征等[11]；在ASD中较常见的是15q11.2-11.3重复及16p11.2微缺失和重复的互换[12]。此外，相同的CNVs也会导致不同的NDDs，如15q13.3微缺失可出现DID、ASD、ADHD等表型[13]。DID的单基因变异病因占1%～5%[6]，如ARID1B、STXBP1、SATB2基因变异等[14]。10%的ASD患者也是由单基因变异所致，常见的有FMR1、MeCP2、TSC1或TSC2基因变异[15]。尤其值得关注的是NDDs往往存在多基因共病[16]，比如ASD相关基因突变中约有70%与DID重叠 （如ADNP、AHDC1、ANKRD11、ARID1B、BAZ2B和CAMK2A等基因）；HCN1、FGF12、SLC12A5、ARX、PCDH19和KCNA2等基因的突变则与ASD、DID、ADHD密切相关，这提示不同的NDDs之间可能具有交叉共存的分子机制。另外，表观遗传和线粒体突变也参与NDDs发病，研究显示DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA调节等表观遗传学机制在ASD发病中具有重要意义[8]。SH3和SHANK蛋白结构改变和功能丧失导致的线粒体功能障碍与ASD和DID相关[17]。因此将NDDs视作神经发育过程中分子和细胞功能障碍的多维度表现，从而寻找出共同的遗传学生物标志物，可能对NDDs的早期识别具有重要意义。

2.2 环境因素

产前因素、围生期因素、环境毒素、饮食因素和心理社会因素等都可能与NDDs有关。产前因素如父母生育年龄≥35岁、妊娠高血压/糖尿病、先兆流产和产前出血等。围生期因素如剖宫产、胎龄≤36周、胎次≥4、子痫和胎儿窘迫等；出生后因素如低出生体重、产后出血等。环境毒素如杀虫剂增加、病毒和细菌感染、汞和铅等金属暴露、低水平的电磁辐射、PM2.5、臭氧和氮氧化物等，均与ASD发病风险有关[18]；宫内或儿童早期暴露于铅、有机磷杀虫剂和多氯联苯、营养缺陷（如锌、镁和多不饱和脂肪酸）、营养过剩（如糖和人工食品色素）等均被视为ADHD相关风险因素。此外，语言环境、儿童沟通教养方式（溺爱和打骂）、电子屏幕接触时间长等均与DSD患病风险相关[19-21]。

2.3 免疫因素

越来越多的证据表明免疫因素也可能与NDDs有关，相关的免疫机制存在以下几种可能性。（1）感染：胚胎期和围生期风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等感染后诱发免疫损害可引起NDDs的各种表型[22]。（2）母体免疫激活假说：各种母体炎症因素（包括肥胖、支气管哮喘、自身免疫性疾病和感染等）可通过炎症细胞信号通路和表观遗传机制传递到胎儿，影响胎儿的神经发育，与后代NDDs（如ASD、ADHD、TD）患病风险增加显著相关[22]。（3）神经免疫：小胶质细胞被异常激活通常与炎症、神经元损伤和神经变性有关，可在NDDs的病理生理过程中发挥作用。如髓样细胞触发受体2基因失活可导致小胶质细胞吞噬功能缺陷，突触消除受损，兴奋性神经传递增强，远程功能连接减弱，出现ASD症状[23]。（4）全身免疫：ASD患者脑组织/外周血中伴有多种免疫蛋白如细胞因子、趋化因子、黏附分子和生长因子水平的改变[24]，TD患者外周血T细胞中的CD3+和CD4+亚群的数量及CD4+/CD8+比值也显著低于健康对照人群，并伴有血浆肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-12、白细胞介素-6、白细胞介素-1β等促炎症细胞因子的升高[25]。

2.4 代谢及其他因素

ASD患儿常伴有琥珀酰丙酮、甲酰胺核苷、琥珀酸、酒石酸等代谢产物异常。代谢性疾病如苯丙酮尿症、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、肌酸缺失综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征等常共患ASD、DID[12]；微量元素摄入（如锌、铜、铁及维生素D）和肠道菌群等能改变机体代谢稳态，参与ASD、ADHD的发病[19，26]；ASD和ADHD患儿肠道菌群α多样性常降低，伴有致病性的梭状芽孢杆菌增加[27]。此外，肠道菌群稳态失衡还可通过脑-肠轴调节胃肠生理、免疫功能等参与NDDs发病[28]。

综上所述，目前NDDs的病因仍有待进一步明确，综合性研究遗传、免疫、代谢、环境等因素的交互作用对NDDs发生发展的影响，将有助于NDDs的早期识别、治疗和预后评估。

3 NDDs的诊断进展

3.1 基因诊断技术

遗传学诊断方法包括：（1）传统的基因检测，主要依据临床表现选择特定基因进行Sanger测序、靶向荧光原位杂交、染色体微阵列芯片分析、染色体核型分析、CNVs、多重连接探针扩增和定量聚合酶链反应等。我国关于儿童DID病因诊断策略专家共识[6]指出，对于DID患儿，先用传统的基因检测方法，如使用染色体核型检测21-三体综合征，使用聚合酶链反应和Southern基因组印迹检测脆性X综合征。然而这些检测技术诊断敏感性较低，仅能诊断出约10%的遗传病。对传统基因检测方法没有明确诊断的，则推荐使用现代基因检测技术进行检测[16]。（2）现代基因检测技术对临床遗传学诊断具有革命性影响，主要包括全外显子测序、全基因组测序。目前国内外研究应用二代测序（next-generation sequencing）技术发现了众多NDDs相关基因，家系全基因组测序可诊断出42%的遗传病[29]。截至2022年10月8日，搜索OMIM （https://omim.org/）、Orphanet（https://www.orpha.net/） 及 HPO数据库 （https://hpo.jax.org/app/），已明确DID（HP：0001249）相关的致病基因共有1 765个，与ASD（HP：0000729）相关的致病基因共有604个，与ADHD（HP：0007018）相关的致病基因共有347个，与TD（HP：0100033）相关的致病基因共有17个。

3.2 神经影像学技术

近年来，神经影像学技术包括结构磁共振成像、功能磁共振成像、扩散张量成像、磁共振波谱、正电子发射断层扫描和功能性近红外光谱等在NDDs的应用研究大幅增加。相关神经影像学研究表明ADHD、ASD、TD各脑区结构及功能与健康人显著不同[30-32]：如结构磁共振成像显示ADHD患儿伴有全脑体积减小，ASD患儿额叶、颞叶的脑白质体积增大，TD患者双侧腹侧壳核、左侧海马和左侧丘脑体积增大而尾状核体积变小，并且额叶、枕叶皮质变薄；功能磁共振成像和功能性近红外光谱则揭示ADHD、ASD、TD认知功能相关脑区存在激活或功能连接异常；磁共振波谱和正电子放射断层造影术显示ADHD、ASD、TD存在关键脑区的兴奋/抑制神经递质失衡和葡萄糖代谢降低，以及多种重要的神经递质系统异常。神经影像学技术的发展与应用极大地拓展了对NDDs神经病理机制的了解，但由于NDDs疾病的复杂性，单一的技术仍具有一定的局限，未来需要联合多种神经影像学技术对NDDs进行多模态研究来探索其临床适用性。

3.3 神经电生理技术

神经电生理技术主要包括脑电图和诱发电位，可直接反映脑功能活动，且方便、无创、安全，有望成为NDDs的诊断、分型和药物疗效监测的工具。多项研究认为，脑电图“TBR（即θ∶β比率）”是ADHD最有效和可重复的诊断及疗效评估的神经电生理标志物[33]。诱发电位包括：（1）外源性与感觉或运动功能有关的刺激电位，如脑干听觉诱发电位、视觉诱发电位、躯体感觉诱发电位，可以协助检测NDDs患者的外周神经、视神经、听神经和脑干的功能，为诊疗提供客观依据；（2）内源性与认知功能有关的事件相关电位，通过叠加从头颅表面记录到的大脑电位，反映认知过程中大脑的神经电生理改变，故有人称其为“认知电位”。事件相关电位有许多成分，如N100、N170、N200、P300和MMN等。P300是目前临床研究最多、应用最广的指标，可有效应用于ASD、ADHD、TD的诊断及疗效评估。

3.4 实验室检查

实验室检查有助于NDDs的诊断及鉴别诊断。如TD患者需与风湿性舞蹈症及肝豆状核变性相鉴别，需检查溶血性链球菌素O抗体、红细胞沉降率和铜蓝蛋白相关指标。甲状腺功能检查则有助于鉴别ADHD与甲状腺功能亢进引起的多动冲动。微量元素（如铁、锌、钙）、神经递质（如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺）和血尿代谢组学等相关检查则有助于辅助诊断ADHD、TD。

4 NDDs的治疗进展

4.1 主要治疗手段

鉴于目前多数NDDs病因尚不明确，治疗上多采用对症治疗，包括药物治疗和非药物治疗。精神类药物是药物治疗的主要手段，对ADHD、TD、ASD等疾病有较好的效果，但其不良反应及局限性也不可忽视。如治疗ADHD的药物主要分为兴奋剂和非兴奋剂，疗效可达70%，但使用这两类药物可能出现食欲减退、睡眠障碍、恶心和易怒等不良反应，患者的不依从率为9.8%～64.0%[34]。常见的NDDs治疗药物如表1所示。

表1 NDDs的常用治疗药物

表1（续）

非药物治疗主要指康复治疗。传统NDDs康复治疗手段包括认知行为干预、运动训练、言语治疗、物理因子治疗等，主要是根据患儿的具体临床表现采用对症康复手段以达到改善相应功能的目的。随着对NDDs认知的加深，目前多种新型康复疗法，如音乐治疗、神经调控治疗、数字疗法和虚拟现实治疗等在NDDs中被证实有效。音乐疗法可改善ASD患儿的社会互动、语言及非语言交际技能、环境适应能力[26]，改善DID患儿的亲子互动及社会情感能力[35]，改善ADHD患儿的临床症状[36]，提高阅读障碍患儿的阅读能力[37]等。经颅磁刺激对ASD、ADHD、TD、DID、DSD的临床症状均有改善作用[38]。康复治疗正随着科学技术的发展出现越来越多的治疗手段，但如何将这些治疗手段更精准地应用于不同个体，实现精准康复仍需积极探索。此外，康复治疗与药物治疗相比无明显不良反应，但所需时间较长，见效慢，多种治疗手段联合使用是否能起到“1+1＞2”的治疗效果也仍需进一步明确。

4.2 其他治疗

生酮饮食可通过调控大脑能量代谢和神经递质水平、改善肠道菌群分布、降低活性氧生成和炎症水平等途径降低神经兴奋性并保护神经元[39]，已被广泛应用于ASD和DID的治疗。此外，相关研究证实采用益生菌、益生元和菌群移植等重塑肠道微生态，可通过脑-肠轴显著改善ASD、TD和ADHD患儿的症状[40-41]；补充ω-3脂肪酸、维生素B6、维生素B12、叶酸等，可改善ASD、ADHD的相关临床症状[26]。

基因技术的飞速发展证实NDDs主要为多基因障碍，这给直接靶向NDDs基因疗法的研发带来了一定的挑战，但对部分单基因病伴发的NDDs症状则是一个重要突破口，如Rett综合征、脆性X综合征、结节性硬化等均可导致ASD表型，靶向这些疾病的基因疗法（如以腺病毒载体负载MCO、UBE3A或FMR1基因）可显著改善对应的NDDs症状和功能，为部分NDDs的精准治疗带来了希望[42]。

5 总结

NDDs是一组常见的儿童慢性发育性脑功能障碍疾病，病因及临床表现复杂，具有高度异质性，常与其他神经系统疾病共同发生并有重叠，形成一个复杂的神经精神疾病谱。NDDs发病机制涉及多方面，病因诊断需要合理选择检测策略及解释检测结果。各种诊断技术的不断涌现及快速发展有助于NDDs的诊断、疗效评估及治疗。NDDs的治疗多为综合治疗，随着NDDs发病机制的不断深入，也为其精准治疗提供了理论基础。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突关系。