妊娠期高血压疾病患者血尿酸、淀粉酶水平的变化趋势及临床意义*

李新月，李偌铱，全首祯，张 谨，徐艳婷，马红雨，马越云，董 磊△

1.北京回龙观医院，北京 100096；2.空军特色医学中心临床检验科，北京 100142

妊娠期高血压疾病是妊娠期特发疾病，其发病背景复杂、病因不明，以全身小动脉痉挛、血管内皮细胞损伤及局部缺血缺氧为主要病理特征，病变可累及全身多系统、多器官，严重威胁母体和胎儿健康，是孕产妇死亡的重要原因之一。妊娠期高血压疾病的病理生理改变包括子宫胎盘缺血缺氧、滋养细胞凋亡坏死增多、氧化应激、多基因遗传、免疫不耐受、滋养细胞炎症反应、脂蛋白毒性等[1]，这些病理变化可引起血液中某些代谢相关指标的改变。有关妊娠期高血压疾病的研究大多局限于妊娠某一阶段，而从妊娠早期到妊娠晚期乃至产后，母体某些代谢指标处于动态变化之中，整个孕期的变化趋势以及与妊娠期高血压疾病之间的关系，鲜有文献报道。本研究旨在探讨妊娠期高血压疾病患者不同孕期血尿酸(UA)、淀粉酶(AMY)水平的变化趋势，并分析二者在妊娠期高血压疾病中的意义。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2020年1月至2021年3月于空军特色医学中心定期产检的妊娠期高血压疾病孕妇19例，作为病例组；所有入组对象均为单胎妊娠、病例资料完整，符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)》的诊断标准；排除合并其他严重心、肝、肾、胰腺等重要器官功能障碍者。同时，选取同期无妊娠期并发症的正常妊娠孕妇20例作为对照组。本研究通过了空军特色医学中心医学伦理委员会审查。病例组孕妇年龄、孕前体质量指数(BMI)显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组孕妇均无吸烟、饮酒史，一般情况见表1。

表1 两组孕妇基本资料比较

1.2方法

1.2.1资料收集 通过查阅本院电子病历系统，收集孕妇一般资料，包括年龄、身高、孕前体重、产前体重、既往史、妊娠期合并症、饮酒吸烟史等信息，通过计算得到BMI，孕期增重=产前体重-孕前体重，孕期增加BMI=BMI产前-BMI孕前。

1.2.2生化指标检测 所有纳入研究者均于妊娠早(孕8～12周)、中(孕24～28周)、晚(孕36～38周)期采集空腹静脉血4 mL，4 000 r/min离心10 min，分离血清后采用日立7600型全自动生化分析仪进行检测。UA采用UA酶法进行测定，试剂来自宁波瑞源生物科技有限公司；淀粉酶采用G3-CNP法进行测定，检测试剂来自上海申索佑福医学诊断用品有限公司。

2 结 果

2.1两组孕妇不同孕期UA、AMY水平比较

2.1.1两组孕妇血清UA水平比较 病例组妊娠早、中、晚期血清UA水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组孕妇血清UA水平随孕周的增加呈现升高趋势，两组孕妇妊娠晚期UA水平明显高于妊娠早期及妊娠中期(P<0.05)，而妊娠中期与妊娠早期UA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。此外，时间与组间交互作用结果提示两组孕妇UA水平随孕期的变化趋势无明显差异(F=0.312,P=0.733)。见表2。

2.1.2两组孕妇血清AMY水平比较 妊娠期高血压疾病孕妇妊娠早、中、晚期血清AMY水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组孕妇血清AMY水平均随孕周增加呈上升趋势，对照组AMY水平不同孕期间差异均有统计学意义(P<0.05)，而病例组仅妊娠晚期AMY水平高于妊娠早期(P<0.05)，妊娠中期与妊娠早期相比差异无统计学意义(P>0.05)。时间与组间交互作用结果提示两组孕妇AMY随孕期的变化趋势不同(F=5.687,P=0.005)。见表2。

表2 两组孕妇妊娠早、中、晚期尿酸及淀粉酶水平比较

2.2妊娠期高血压疾病的影响因素分析 以是否发生妊娠期高血压疾病为因变量，将妊娠早期UA、AMY，妊娠中期UA、AMY分别引入二元Logistic回归模型进行分析。回归模型未纳入孕前BMI、年龄校正变量时：妊娠早期UA、AMY及妊娠中期UA、AMY均是妊娠期高血压疾病的影响因素(P<0.05)；妊娠早、中期高UA为发病的危险因素(OR=1.015,95%CI:1.000～1.029,P=0.044;OR=1.028,95%CI:1.003～1.053,P=0.026)，而妊娠早、中期低AMY也为发病的危险因素(OR=0.938,95%CI:0.885～0.994,P=0.030;OR=0.921,95%CI:0.865～0.981,P=0.011)。当二元Logistic回归模型纳入校正变量后仅妊娠中期低AMY与妊娠期高血压疾病发病相关(OR=0.829,95%CI:0.691～0.994,P=0.043)。见表3、4。

表3 妊娠早期妊娠期高血压疾病影响因素分析

表4 妊娠中期妊娠期高血压疾病影响因素分析

2.3ROC曲线分析UA、AMY对妊娠期高血压疾病的筛查价值 ROC曲线分析显示：妊娠早期UA、AMY单项及其联合检测用于妊娠期高血压疾病筛查时，均有一定的价值。妊娠早期UA单项用于筛查妊娠期高血压疾病的曲线下面积(AUC)为0.722(95%CI:0.556～0.853,P=0.008)，截断值为249 μmol/L，筛查灵敏度和特异度分别为57.9%及85.0%；妊娠早期AMY单项用于筛查妊娠期高血压疾病的AUC为0.753(95%CI:0.589～0.876,P=0.002)，截断值为47 U/L，筛查灵敏度和特异度分别为52.6%及90.0%；当妊娠早期UA、AMY联合检测用于筛查妊娠期高血压疾病时，AUC为0.803(95%CI:0.644～0.912,P<0.001)，筛查的灵敏度和特异度分别为73.7%及80.0%，联合筛查的AUC明显增加。妊娠中期UA、AMY用于预测妊娠期高血压疾病的截断值分别为264 μmol/L、55 U/L，妊娠中期两指标联合筛查的AUC为0.884(95%CI:0.741～0.964,P<0.001)，灵敏度和特异度分别为89.5%及70.0%，联合筛查优于单独预测。见表5、图1。

表5 妊娠早、中期UA及AMY用于妊娠期高血压疾病筛查的效能

注：A为妊娠早期；B为妊娠中期。

3 讨 论

妊娠期高血压疾病是孕产妇严重的并发症，其发病机制复杂，早期检测手段较为有限，因此寻找妊娠期高血压疾病早期筛查标志物尤为重要。正常妊娠时，妊娠期肾血浆流量增加约35%，肾小球滤过率约增加50%，妊娠早期孕妇UA排出增加，血清水平低于非孕期，于孕8周时显著降低，持续至孕24周[2]。随着胎儿的发育，其产生的代谢产物需要通过母体排出体外，母体UA水平会逐渐升高，妊娠晚期时大多数孕妇UA水平会高于孕前。妊娠期高血压疾病患者因全身小血管痉挛，肾素-血管紧张素活性增强导致肾血管痉挛，引起肾血流量及肾小球滤过率明显下降，加之体内缺血缺氧抑制肾小管的排泄，导致肾脏清除率下降，UA排泄减少，使血清UA水平明显升高。

本研究结果显示：病例组孕妇UA水平在各个孕期均显著高于对照组(P<0.05)，这与国内外研究结果基本一致[3-5]。随着孕周增加，两组孕妇UA水平均逐渐升高，且变化趋势一致(F=0.312,P=0.733)；与对照组相比，妊娠期高血压疾病孕妇UA水平在妊娠早期即有明显升高。研究表明，妊娠早期UA升高是妊娠期高血压和子痫前期的独立危险因素[4]。LAUGHON等[6]对1 541例妊娠早期孕妇的前瞻性研究也指出：妊娠早期UA水平升高与先兆子痫的发病风险相关(OR=1.82，95%CI:1.03～3.21)。此外，妊娠早期UA升高是妊娠期间血压升高的独立危险因素[4]。体内升高的UA可诱导内皮细胞衰老、凋亡，导致血管内皮损伤；同时，高UA也可导致胎盘滋养层细胞浸润能力下降，造成子宫螺旋动脉重铸不足，形成胎盘浅着床而加速妊娠期高血压疾病的进展[7]。

同时，本研究发现未纳入孕前BMI、年龄校正因素的回归模型显示：妊娠早、中期高UA为妊娠期高血压疾病发病的危险因素，进一步ROC曲线分析显示妊娠早、中期UA单项用于筛查妊娠期高血压疾病时具有一定价值。妊娠早期UA>249 μmol/L、妊娠中期UA>264 μmol/L时，妊娠期高血压疾病发病风险升高。PAULA等[8]对58例孕周≥20周的妊娠期高血压疾病妇女的前瞻性队列研究发现，妊娠期高血压孕妇UA>357 μmol/L与蛋白尿、舒张压有关。孕期高UA可以与蛋白尿一样能用于评估妊娠期高血压疾病风险[9]。UA在妊娠期高血压疾病筛查方面具有潜在价值，不同研究纳入的人群特征不同，截断值也不相同，仍需进一步的研究来确定合适的截断值。

本研究发现病例组孕妇血清AMY水平在妊娠早、中、晚期均低于对照组(P<0.05)；随着孕周增加，两组孕妇AMY均呈升高趋势，但其变化趋势存在差异(F=5.687,P=0.005)。一项对1 706例孕妇的研究显示：随着孕周增加，孕妇血清AMY活性逐渐升高[10]，这与本研究中AMY变化趋势一致。妊娠期间AMY这种变化可能与孕期高血脂状态相关，高脂血症诱发胰腺负荷，损伤胰腺细胞，微循环破坏而使AMY呈升高趋势。而早期研究认为妊娠期孕妇血清AMY活性逐渐上升，直到妊娠第25周，此后趋于下降，但不会恢复到妊娠早期的水平，许多健康孕妇的血清AMY活性值在妊娠中晚期甚至高于正常值上限[11]。这种不一致可能是由样本量大小和参与者特征差异造成的。

本研究结果显示：回归模型未纳入校正变量时，妊娠早、中期低AMY为妊娠期高血压疾病发病的危险因素。当回归模型纳入校正变量后仅妊娠中期低AMY为妊娠期高血压疾病发病的危险因素。ROC曲线分析显示：妊娠早、中期AMY对妊娠期高血压疾病均有一定预测价值(P<0.05)。AMY与妊娠期高血压疾病的关系鲜有报道。低AMY水平与代谢性疾病的患病率增加有关[12]。较低的血清AMY水平与代谢性疾病的特征密切相关，包括肥胖、糖尿病、代谢综合征等[13-14]。妊娠期高血压疾病发病机制复杂，妊娠期高血压疾病患者存在胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖等代谢紊乱情况[15-16]。肥胖、胰岛素抵抗可能是低血清AMY水平与妊娠期高血压疾病的共同诱因。

孕前BMI决定了妊娠期间血压的水平[17]，孕前肥胖可增加妊娠期高血压疾病的发病风险[18]。同时，肥胖也是代谢疾病的重要基础，会引起炎性细胞因子分泌增加、诱发氧化应激、引起内皮细胞功能紊乱等一系列病理生理改变，脂肪因子浸润和胰腺纤维化破坏了内分泌胰腺和外分泌胰腺之间紧密的解剖联系，导致外分泌胰腺功能不全[19]；另一方面，妊娠期高血压疾病患者存在胰岛素抵抗，胰岛素在胰岛-腺泡轴中起主导作用，调节腺泡细胞AMY的分泌，而胰岛素抵抗则可能弱化胰岛素对AMY合成的增强作用而导致较低的AMY水平。已有研究证实，代谢综合征患者胰岛素抵抗与血清AMY水平呈负相关[20]。然而，本研究存在局限性，纳入样本量较少，后续将扩大样本量，进一步探讨AMY与妊娠期高血压疾病的相关性。

综上所述，妊娠早、中期UA水平升高、低AMY水平与妊娠期高血压疾病发病相关，当妊娠早、中期UA、AMY联合筛查妊娠期高血压疾病的AUC分别为0.803、0.884，联合筛查的效能优于单项筛查。UA、AMY联合筛查有助于妊娠期高血压疾病的早期识别。