脑血流调节障碍与老年特发性直立性头晕/眩晕

马 迪， 王 晶， 苏醒麒， 程莹莹， 冯加纯

自1925年Brad-bury 和Eggleston［1］描述姿势性低血压综合征后，近百年来学者们非常关注由于自主神经功能减退患者在直立时出现晕厥前性头晕，但苦于当时缺少客观诊断依据始终没有相应的诊断标准。该病很常见，每个患者的表现又不一样，终生患病率为12.5%，特别是在老年人群患病率很高，60 岁以上人群患病率为2%～30%［1］。该病最常见于直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）和姿势性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS），也可见于各种原因导致的血容量不足、贫血、自主神经疾病、前庭疾病、周围神经病、良性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）、持续性姿势-感知性头晕 （persistent posturalperceptual dizziness，PPPD）、心脏疾病等也可以导致。此外，在临床工作中见到很多老年人尽管没有达到直立性低血压的诊断标准，但是确实存在卧位时没有头晕，但在直立后出现头晕、目眩、走路不稳，因此识别该病显得十分重要。

1 直立性眩晕/头晕诊断标准

多年来没有统一的诊断标准，2016年在韩国首尔举行的巴拉尼前庭疾病大会上，巴拉尼前庭疾病分类委员会决定制定血流动力性直立性头晕/眩晕（hemodynamic orthostatic dizziness/vertigo，HOD/V）分类工作，并成立了HOD/V 诊断标准制定专家委员会，由韩国启明大学神经内科专家Kim Hyun Ah 执笔起草。经过2年时间，广泛征求意见，反复修改，于2019年3月11日发表了《巴拉尼协会血流动力性直立性头晕/眩晕诊断标准》，刊登在《Journal of Vestibular Research》［2］杂志上。国内由解放军总医院第三医学中心眩晕病研究所单希征教授团队对此标准进行了解读，发表在北京医学2019年41卷第9期［3］。

1.1 血流动力性直立性头晕/眩晕（HOD/V）诊断标准［1，2］

1.1.1 确诊标准 下述条款都必须满足：（1）至少出现5 次起立过程的头晕发作（从躺到坐/站或从坐到站）或站立状态触发的头晕/眩晕或不稳感，坐下或躺下后症状消失；（2）直立倾斜试验中记录到OH、POTS 或出现晕厥；（3）不能用其他疾病更好解释。

1.1.2 可能的HOD/V 诊断标准 下述条款都必须满足：（1）至少出现5 次起立过程（从躺到坐/站或从坐到站）或站立状态触发的头晕/眩晕或不稳，坐下或躺下后症状消失；（2）至少有一项下述伴随症状：全身力弱/疲乏，思考或集中注意力困难，视觉模糊，心动过速/心悸；（3）不能用其他疾病更好解释。

1.1.3 OH 定义 （1）源于交感儿茶酚胺能衰竭的神经源性OH，在直立倾斜试验中3 min 内收缩压下降30 mmHg，舒张压下降15 mmHg；（2）迟发性OH，在直立倾斜试验中，3 min 之后收缩压至少下降20 mmHg，舒张压至少下降10 mmHg；（3）初始性OH，站立后15 s 内血压出现短暂下降（收缩压下降＞30 mmHg，舒张压下降＞15 mmHg）。

1.1.4 POTS定义 在直立倾斜试验中，10 min内每分钟心率至少增加30 次，或者心率达到120 次/min，而不伴OH。对于12～19 岁青少年诊断POTS要求每分钟心率净增40次［4］。

2 直立性低血压（OH）的原因及分类

直立性低血压有很多原因，有的是原有疾病就直接导致，像神经变性疾病；有的是在全身疾病后导致的；有的是药物导致的。笔者总结一下符合OH诊断标准的各种原因的OH，下文还有一些不够OH标准但具有明显的直立性头晕/眩晕症状，而前者多伴有晕厥，后者伴有晕厥的少，可伴有走路不稳感。

2.1 原发于自主神经调节障碍 主要见于神经系统变性性疾病，如特发性直立性低血压（Shy-Drager 综合征）、多系统萎缩、伴有自主神经异常的帕金森病及路易体痴呆等。神经源性直立性低血压是由自主神经系统结构或功能损伤引起的，占所有直立性低血压病例约10%，可因非神经源性机制或药物而恶化。

2.1.1 中枢神经系统参与的神经源性OH

（1）α 突触核蛋白及tau 蛋白病：帕金森病、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄桥小脑萎缩、路易体痴呆、进行性核上性麻痹、特发性直立性低血压（shydrager syndrome）等［5］。（2）其他：常染色体显性遗传性脑白质营养不良（心脏收缩功能下降、周围神经退变）［6］、朊蛋白病（PRNP Y163X 位点突变，13年新英格兰医学杂志报道的新型朊蛋白病［7］）主要是自主神经衰竭。

2.1.2 周围神经病变参与的神经源性OH 糖尿病、淀粉样变神经病、吉兰-巴雷综合征、遗传性感觉自主神经病、免疫介导的自主神经病、副肿瘤性自主神经病、结缔组织病（如干燥综合征）、多巴胺β-羟化酶缺乏症、脊髓损伤、尿毒症等［8］。

2.1.3 周围神经及/或肌肉退化 长期卧床，失重或微重力下生活时间长，如宇航员。

2.2 药物引起的直立性低血压 酒精、血管扩张剂、利尿剂、吩噻嗪类药、抗抑郁药、抗帕金森病药等［9］。

2.3 血容量不足 出血、腹泻、呕吐、出汗过多导致低钠及缺水等。

2.4 心脏功能不全或严重心律失常 导致射血量不足。

3 老年人的直立性头晕

3.1 老年人直立性头晕可能的因素 40%没有明确的病因，通常为神经源性与非神经源性混合因素。可能的原因有［10］：（1）老年人动脉壁弹性降低、左心室顺应性降低［11，12］；（2）血管壁重塑后，胶原蛋白替代弹性蛋白，压力感受器的敏感性降低［13-15］；（3）前庭-交感神经反射系统的退化［16，17］；（4）周围神经退化；（5）肾功能减退，不能保持钠和水分（很多高龄者顽固性低钠）［18］；（6）肾素AngII及醛固酮水平下降，神经体液调节有效血容量能力下降［19，20］；（7）肌肉松弛［21-23］；（8）静脉曲张。

3.2 老年人直立性头晕可能的机制 在1959年Lassen 做出在平均动脉压50～150 mm 汞柱范围内的变化不会导致脑灌注压变化（Lassen 曲线），那么通过脑血流自动调节，应该不会有症状。但是这项研究在正常健康成人、假定颅内压恒定，而且是静态情况下得出的结果［24］。现在的研究发现，脑灌注的稳定性仅适用于稳态情况，当涉及血压的快速变化时，静态自动调节的概念已不再有效［24］。目前研究更多是对脑血管调节能力对脑灌注的影响，影响脑血管自动调节能力的因素包括脑动脉二氧化碳分压（PCO2）、动脉血压（主要影响脑灌注压）、心输出量及血管神经张力（交感神经活性）等。

3.2.1 动脉二氧化碳分压对脑血流的影响 脑血管对动脉PCO2变化最为敏感。随着动脉PCO2的增加，由于血管舒张脑血流（CBF）也随着增加；反之，在某种情况下，如过呼吸导致动脉PCO2下降会导致血管收缩甚至痉挛进而CBF下降。

3.2.2 动脉血压对脑血流的影响 动脉血压一过性增高会按照Lassen 曲线调整，引起脑灌注压增高进而使CBF 增加，反之亦然。长期动脉血压增高会，那就是为避免脑血流过度加，血管平滑肌会收缩，长期平滑肌痉挛会导致动脉硬化而使血管壁失去弹性，此时再有任何原因导致的血压下降，会使Lassen 曲线的调整失效，进而导致脑灌注不足而出现头晕或眩晕，甚至晕厥［25］。

3.2.3 外周血流阻力对脑灌注的影响 低血压虽然通常导致灌注压下降，但并不总是导致器官灌注不足，因为器官灌注取决于灌注压和区域血管阻力（regional vascular resistance，RVR），即脑血流（CBF）、脑灌注压（CPP）、脑血管阻力（CVR）之间密切相关，公式为：CBF=CPP/CVR。根据泊肃叶定律（poiseuilles law），RVR 由血管半径、血管长度和血液黏度决定。血管长度很少变化，许多因素可以改变血管半径或血管舒缩张力，例如年龄、动脉硬化、血压、高碳酸血症和血管活性药物等，从而导致RVR变化［25］。上述情况特别在由卧位改为立位时，由于重力作用血液会向身体下部堆积，但是由于前庭交感系统兴奋，收缩外周血管，即使心输出量不变，或轻微升高，也会使外周血液向中枢流动，以维持颅内灌注。而当血管张力（缺乏弹性）及前庭-交感系统功能减退时，就会使脑灌注减少。血液黏滞性增加，例如红、白细胞增多，老年人由于细胞膜卵磷脂与鞘磷脂比例下降，使红细胞膜变硬，红细胞变形能力下降使血流阻力加大。

3.2.4 心输出量对脑血流的影响 心力衰竭、心搏频率、心肌收缩一致性和心肌舒张能力会导致心输出量减少，对脑灌注压均有一定的影响。无论是心脏射血分数降低还是射血分数保留的心功能不全，心输出量都会降低。心率过快或过慢也会导致脑灌注不足。心肌收缩不同步也会使心脏射血减少。心脏舒张功能减退或顺应性下降，舒张期心脏回流血液就会减少，使心脏收缩时射血也会下降。这些情况，如果患者突然改变体位，颅内血管阻力不变，心输出量引起外周血压降低，则引起脑灌注一过性或长期脑低灌注。

3.2.5 血管神经张力对脑血流的影响 血管张力对于维持动脉血压非常重要。血管张力的维持取决于动脉壁的弹力纤维和平滑肌收缩能力，而平滑肌收缩能力取决于交感肾上腺素能神经功能。老年人由于动脉硬化后血管壁重塑，胶原蛋白不断替代弹力纤维使血管壁张力减退。同时由于交感神经不断退化也对血管壁张力减退有一定的贡献。神经变性病具有神经源性交感肾上腺素能神经功能减退，还有一部分患有血管变性疾病，例如淀粉样血管病，缺少弹力不能维持血管张力。支配血管的神经病变，例如糖尿病、吉兰-巴雷综合征、自主神经节自身免疫性疾病等，这些神经的病变会导致血管壁失张力。

3.2.6 前庭交感神经反射系统的退化对脑血流的影响 前庭系统是自主神经系统活动的一个重要调节单元，参与姿势相关的血压调节。刺激迷路感受器能改变支配血管收缩的交感神经末梢放电，改变血管床中的血流量。切除动物的双侧前庭后，进行倾斜试验，发现血压有短暂的下降。前庭神经内侧核、中核和下核参与自主神经的调节，破坏中枢前庭这些区域能产生永久性姿势-心血管反应调整障碍［2］。临床研究发现，颈肌性前庭诱发电位（cervical vestibular evoked myogenic potential，cVEMP）缺失者比正常人更易出现OH，这提示耳石器在心血管自主神经功能中起作用［2］。急性单侧周围前庭病（前庭神经元炎）患者也能显现出症状性POTS和OH，说明心血管对姿势变化反应发生障碍［2］。BPPV 患者尽管耳石已经成功进行复位，也可出现姿势性头晕，尤以站立时明显，这说明BPPV 复位成功后，残余症状部分与交感神经功能障碍有关［2］。因此，完整的耳石系统在站立时能防止血压不稳。以上结果提示，周围前庭系统受损后会出现短暂性血管反应性调节障碍，而中枢前庭神经系统损伤出现永久性血管反应性调节障碍。

3.2.7 肾功能减退对脑血流的影响 肾功能减退，不能保持钠和水分（很多高龄者顽固性低钠）会导致低钠使血管张力维持困难及水分过度丢失血容量下降。

3.2.8 肾素血管紧张素及醛固酮系统对脑血流的影响 肾素AngII及醛固酮水平下降，神经体液调节有效血容量能力下降。

3.2.9 静脉曲张及肌肉松弛对脑血流的影响 老年人多伴有下肢静脉曲张，甚至有些内脏静脉曲张，血液部分被囤积在外周血管床内，导致静脉回流至心脏血流量少。加强下肢肌肉强度可减少由于肌肉松弛导致的静脉回流障碍。

3.2.10 睡眠障碍引起脑血流自动调节异常 睡眠具有清除代谢产物和修复的作用。非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期间存在慢波-血流-脑脊液耦合运动，脑脊液的流动波明显。而这一活动可以加速调节脑脊液的流动和更新［26］。脑类淋巴系统在NREM 期可以加速代谢产物清除，帮助脑修复。如果不能很好清除代谢垃圾会影响脑血流自动调节功能。因此，慢性失眠障碍患者动态脑血流自动调节功能受损，临床也发现长期失眠患者血压低。

4 直立性头晕/眩晕的症状

卧位无头晕而在立位或坐位时出现头晕或眩晕，有的站立后立即出现，有的站立一段时间后出现，或走路一段时间出现。多伴有走路不稳，还可伴有乏力、认知障碍、视觉模糊、思考困难、注意力不够集中、困倦、反复打哈欠、发蒙、陌生感或空旷感，也有的伴有后头颈部双肩部酸胀无力。直立性头晕/眩晕的分级可根据巴拉尼工作委员会［2］制定的评分计量表，包括直立症状的频率、直立症状的严重程度、出现直立症状的条件、日常生活活动、站立时间等［27］。

4.1 直立症状的频率

·0 当我站起来时，我从来没有或很少出现直立性症状；

·1当我站起来时，有时会出现直立性症状；

·2当我站起来时，我经常出现直立性症状；

·3当我站起来时，我通常会有直立性症状；

·4当我站起来时，我总是有直立性症状。

4.2 直立症状的严重程度

·0我站起来时没有出现直立症状；

·1当我站起来时，我有轻微的直立症状；

·2当我站起来的时候，我有中度的直立症状，有时我不得不坐下来缓解；

·3当我站起来时，我经历了严重的直立症状，并且经常不得不坐下来缓解；

·4当我站起来时，我有严重的直立症状，如果我不坐回原位，我会经常晕倒。

4.3 出现直立症状的条件

·0在任何情况下，我从未或很少出现直立症状；

·1在某些情况下，我有时会出现直立症状，如长时间站立、进食、用力（如行走）或暴露在高温下（例如，热天、热水澡、热水淋浴） ；

·2 我经常在某些情况下出现直立症状，如长时间站立、进食、用力（如行走）或暴露在高温下（例如，热天、热水澡、热水淋浴） ；

·3 我通常会在某些情况下出现直立症状，如长时间站立、进食、用力（如行走）或暴露在高温下（例如，热天、热水澡、热水淋浴） ；

·4 我站起来总是出现直立性症状；具体条件并不重要。

4.4 日常生活活动

·0 我的直立症状不会影响日常生活活动（如工作、家务、穿衣、洗澡）；

·1我的直立症状轻度干扰日常生活活动（例如，工作、家务、穿衣、洗澡）；

·2我的直立症状中度干扰日常生活活动（例如，工作、家务、穿衣、洗澡） ；

·3我的直立症状严重影响日常生活活动（例如，工作、家务、穿衣、洗澡） ；

·4 我的直立症状严重影响日常生活活动（如工作、家务、穿衣、洗澡）。由于我的症状，我不得不卧床或坐轮椅。

4.5 站立时间

·0在大多数情况下，我可以站得足够长，而不会出现直立症状；

·1在大多数情况下，我可以站立15 min以上，然后才会出现直立症状；

·2 在大多数情况下，我可以站立5～14 min 后出现直立症状；

·3在大多数情况下，在出现直立症状之前，我可以站立1～4 min；

·4在大多数情况下，我能站立不到1 min就出现直立症状。

5 直立性头晕/眩晕的结局

直立性头晕最重要的是跌倒发作，因为会引起意外伤害。至于是否会导致脑实质病理性损害研究太少。目前所查到的文献，只查到一项来自2020年Neurology的一项对于直立性低血压的研究。这项研究纳入了65 岁以上5 007 例2 周内患有直立性头晕无痴呆或卒中病史的患者。评价MRI、认知功能与前瞻事件（痴呆、卒中、死亡）的关系。这项研究的结论：发生直立性头晕与直立性低血压超过3 min 有关［28］，与神经病理改变（MRI）无关。

2017年8月《Circulation》的一项来自荷兰鹿特丹伊拉兹马斯医学中心（Erasmus Medical Center）的一项研究，基于人群的脑灌注与痴呆风险之间的相关性［29］。这项研究是前瞻性观察脑低灌注与认知障碍和痴呆的相关性。收集了2005—2012年，用二维相位对比磁共振成像（MRI）在基于人群的鹿特丹研究中的无痴呆者检测了脑血流量，共纳入4 759 例，中位年龄61.3 岁，55.2%为女性，平均随访6.9年。共123 例发生痴呆（97 例阿尔茨海默病）。较低的脑灌注与较高的痴呆风险相关调整风险比，1.31；95%CI/标准差下降，1.07～1.61，痴呆与低灌注的风险随着白质高信号严重程度的增加而增高（严重白质高信号：风险比，1.54；1.11～2.14）。平均5.7年后的认知功能再检查中，基线脑灌注较低的与认知功能衰退加速相关（总体认知：β=-0.029，P=0.003），同样，在具有较大体积的脑白质高信号者最具显著性（P=0.019）。结论是脑低灌注与普通人群认知功能衰退加速和痴呆风险增加相关。

6 防 治

（1）健康教育，防止跌倒发作及补水；（2）适当调整盐的摄入量2.3～4.6 g/d，注意对高血压和心源性水肿的影响；（3）适当运动增加肌肉力量，但不建议剧烈运动，增加体温，提高水分丢失；（4）避免核心体温升高，如热水泡澡、桑拿及剧烈运动；（5）使用压力衣物，如腰腹部加压及长筒压力袜；（6）少食多餐避免餐后低血压及血液在胃肠集聚，餐后2 h内尽量不要运动；（7）咖啡和阿卡波糖可减少餐后低血压的发生［30］；（8）药物治疗，米多君和屈昔多巴（FDA 认证）对神经源性低血压治疗有效；（9）注意药物引起的体位性低血压，降压药、抗抑郁药、抗胆碱药、类多巴胺药等。

7 结 语

直立性头晕/眩晕实际临床很常见，各年龄段均有发生，最常见于体弱及很少参加体育运动者，但大多数年轻人除了晕厥发作外无明显脑器质性损伤。在老年人群中非常常见，是老年人跌倒发作的最常见原因。如果正确认识及识别该病，能够很好预防并加强管理会带来很多益处，提高生活质量。否则长期发生会导致认知功能下降。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：马迪负责撰写论文；王晶、苏醒麒负责数据收集、文献收集；程莹莹负责英文翻译；冯加纯负责论文设计、拟定写作思路、指导撰写文章并最后定稿。