黑木耳多糖生物学功能针对糖尿病肾病发病机制的研究进展

耿明胜，田 耘，李小会，成晓萍，李雅娜

(1.陕西中医药大学基础医学院,陕西 咸阳 712046;2.陕西省中医医院肾病一科,陕西 西安 710003;3.陕西省慢性肾病临床医学研究中心,陕西 西安 710003;4.陕西中医药大学附属医院肾病一科,陕西 咸阳 712046)

现代社会的快速发展使得人们的饮食习惯也发生了巨大变化,饮食中摄入过量盐、糖和脂肪会导致肥胖和糖尿病等慢性代谢疾病,随着发病率的不断上升,糖尿病已逐渐成为世界范围内日益突出的社会健康问题。国际糖尿病联合会第9版糖尿病图谱中显示,2019年全球约有4.63亿糖尿病患者,到2045年,糖尿病患者人数将增至7亿[1]。2017年中国的糖尿病发病率为11.3%[2],糖尿病患者达1.57亿之多。糖尿病肾病是糖尿病较为常见的微血管并发症,发病早期如果被忽视,易发展为终末期肾脏病[3]。现代研究表明,糖尿病肾病的发病主要与肠道菌群紊乱、炎症反应、遗传和氧化应激等有关[4-5]。肠道菌群失调可诱导高血压[6]、血脂异常[7]、肥胖[8]等的发生,扰乱机体的基础代谢,最终导致糖尿病肾病及其并发症动脉粥样硬化[9]、冠状动脉性心脏病[10]、视网膜病变[11]等的发生。

黑木耳为常见可食用真菌,具有抗病毒[12]、抗氧化[13]、预防出血[14]、降低血液浓度、提高机体免疫力等作用。《神农本草经》中记载黑木耳具有补气益肺、活血补血的功效。黑木耳多糖(Auriculariaauriculariapolysaccharide,AAP)作为黑木耳的主要提取物,具有诸多生物学功能,如抗氧化、降血糖、抗凝血、降血脂、调节肠道菌群、抗菌和抑制炎症因子等,这些生物学功能正对应糖尿病肾病的发病机制。基于此,本文就糖尿病肾病的发病机制及AAP的生物学功能进行综述,以期为促进AAP应用于糖尿病肾病的临床治疗提供依据。

1 糖尿病肾病发病机制

1.1 肠道菌群紊乱

对于健康人群来说,肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门等有益菌组成,具有调节免疫系统、抵御病原体及生成营养物质等作用[15]。糖尿病肾病患者的肠道内环境则表现出一种失调状态,其肠道细菌丰富度和多样性较低,经常伴随着肠道屏障功能障碍,会导致细菌易位和产生过量的尿毒症毒素,诱发或加重全身炎症反应和多器官功能障碍,造成肾脏损伤[16]。动物实验发现,糖尿病肾病小鼠肠道中糖基化终产物(advanced glycosylation end product,AGEs)的升高可能会导致肠道菌群失调,尤其是变形菌门增多、疣状微生物菌门及阿克曼菌属减少,使革兰阴性杆菌渗入血液产生肠源性内毒素血症,诱发炎症反应,促进糖尿病肾病进展[17]。而糖尿病肾病患者肾小球滤过率的下降,会使尿酸、草酸盐等大量代谢物聚集于结肠,透过肠壁血管进入肠腔,严重影响肠道环境,加重肠道菌群失调[18]。此外,肠道菌群失调、肠道屏障受损、肠道通透性增加会促进肠道细菌及其有害代谢物通过肠道进入循环系统,通过干扰胰岛素敏感性、糖代谢和免疫稳态而对肾脏造成损害,加速糖尿病肾病进展[19]。

1.2 炎症

炎症与糖尿病肾病的发病密切相关[20]。血流动力学异常、脂质代谢紊乱、激素合成增加等因素均会加重肾脏损伤,诱导肾细胞中各种信号转导系统的激活,从而促进炎症因子的分泌,增加蛋白尿排泄量,加重肾小球损伤,损害肾功能,促进糖尿病肾病进展[16,21]。而持续性的炎症只会加速糖尿病肾病走向终末期肾脏病。因此,关注炎症因子及其他致病因素对减缓糖尿病肾病进展意义重大。有研究已证实,炎症因子(白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-18、肿瘤坏死因子-α)、核因子(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、酪氨酸激酶和信号转导及转录激活因子3介导的信号通路等在糖尿病肾病的发病中起重要作用[22-23]。其中NF-κB作为一种普遍存在的转录因子,可被与糖尿病肾病相关的多种刺激物如促炎症细胞因子、氧化剂和血管紧张素II等[24]激活,从而触发炎症因子或炎症介质,诱导趋化因子、细胞黏附蛋白、一氧化氮合酶、炎症细胞因子的转录,参与糖尿病肾病的发病机制[25]。

1.3 氧化应激

氧化剂是正常氧代谢的产物,在细胞信号传导、衰老和退行性疾病过程中发挥重要作用。在健康状况下,氧化剂与抗氧化剂之间存在复杂的平衡,能够防止过量氧化剂物质积累造成的潜在损伤[26]。氧化应激是指机体在高血糖诱导下,产生过量的活性氧,使抗氧化剂被耗竭,打破氧化和抗氧化间的平衡造成的氧化损伤过程。若肾脏中产生过量的活性氧,则会损伤线粒体功能,激活炎症因子,影响肾脏结构和功能,加速糖尿病肾病进展,最终导致终末期肾脏病[27-28]。此外,氧化应激还被证实与糖尿病肾病的多个发病机制相关,如晚期糖基化终末产物与晚期糖基化终末产物受体结合、高糖激活的蛋白激酶C均可刺激产生过量的活性氧,导致氧化应激;哺乳动物雷帕霉素蛋白、组蛋白去乙酰化酶通路的激活与腺苷酸活化蛋白激酶通路的抑制,损害机体自噬功能,氧化应激可进一步加剧细胞损伤、凋亡,加重自噬损伤;活性氧可以通过激活NF-κB通路产生大量炎症介质,刺激炎症因子,炎症因子导致的炎症又反过来加重氧化应激损伤[29]。

2 AAP的生物学功能

黑木耳又名木茸,为常见可食用真菌,物产丰富,在我国各地均有栽培,尤其是黑龙江、吉林、浙江、云南等省。其中多糖类物质最为丰富,还含有维生素K以及钙、铜、硒、铁等微量元素,营养价值较高。AAP是从黑木耳中提纯获得的,具有抗氧化、抗凝血、降血糖、降血脂、调节肠道菌群、增强免疫力、抗肿瘤、抗癌、抗菌和抑制炎症因子等生物学功能[30-31]。

2.1 抗氧化

糖尿病肾病的主要病理机制之一是由产生过量活性氧引起的氧化应激,其参与该病进程中的多个阶段,如肾炎、肾小球硬化、肾小管纤维化及终末期肾衰竭,导致肾小管滤过率异常及蛋白尿的产生[32]。SU等[33]使用酶辅助提取法分离到一种相对分子质量为7.4×105的AAP,发现AAP具有较强的体外抗氧化能力,能清除氮自由基、超氧阴离子和羟自由基,可作为一种天然的抗氧化剂。刘斌等[34]对内毒素诱导的急性肾损伤大鼠进行AAP灌胃干预后发现,AAP可通过降低肾脏组织中丙二醛含量和尿素氮、肌酐水平,增加肾脏组织中超氧化物歧化酶含量,提高总抗氧化活性,有效保护损伤的肾脏。

2.2 降血脂

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是糖尿病肾病患者较为常见的血管病变,高脂血症作为AS的始动要素,会加重患者的糖代谢紊乱和肾脏损伤,影响糖尿病肾病进展。CHEN等[35]采用热水提取和乙醇沉淀法从黑木耳中提取AAP,经口给予AAP灌胃后发现,ICR小鼠血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低、总抗氧化能力和脂蛋白脂酶活性显著提高,提示AAP对高胆固醇血症有一定的防治作用。ZENG等[36]使用热水提取AAP并进行纯化,结果发现,AAP的一个含α糖苷键的AAP-I组分能显著降低高脂饲料喂养小鼠的总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平,表明AAP-I具有较强的降血脂作用,可作为一种候选的降血脂药物。

2.3 抑制炎症因子

HU等[37]将链脲佐菌诱导的糖尿病大鼠分为AAP组和对照组,AAP组大鼠给予AAP干预,对照组大鼠口服二甲双胍,结果发现,与对照组相比,AAP组大鼠的尿素氮、尿酸、尿蛋白及血清糖化血红蛋白水平显著降低,提示AAP具有抗糖尿病肾病作用,其机制主要是通过调节血清中干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-2和NF-κB水平及提高促炎症细胞因子水平,达到对肾脏的保护作用。LIU等[38]研究发现,日常膳食补充AAP能够显著改善小鼠的胰岛素抵抗状态,改变血清脂质代谢产物,降低炎症因子水平。

2.4 调节肠道菌群

除上述抗氧化、降血脂、抑制炎症因子外,AAP还具有调节肠道菌群的功能。ZHAO等[39]将ICR小鼠分为AAP饲养组和对照组,AAP饲养组小鼠通过管饲法给予不同剂量的AAP(40、80、160 mg·kg-1)进行干预,对照组小鼠给予与AAP饲养组等剂量的蒸馏水进行干预,结果发现,与对照组相比,AAP饲养组小鼠肠腔pH值降低,短链脂肪酸浓度以剂量依赖性方式增加,其中160 mg·kg-1剂量组小鼠肠道中厚壁菌/拟杆菌比率显著降低。该结果表明,AAP具有改变肠道内环境的功能,可通过影响肠道营养代谢和免疫调节,降低肠道中厚壁菌(脱硫弧菌、肠杆菌和幽门螺杆菌)丰度,增加拟杆菌(粪藻属、杜氏藻属、异前菌属等)丰度。张廷婷等[40]研究发现,AAP能够通过增加盲肠内短链脂肪酸浓度,提高高脂饮食大鼠肠道菌群的多样性并使紊乱的肠道环境趋于平衡。

3 结论

糖尿病肾病进展的机制主要与炎症、肠道菌群紊乱、氧化应激有关。该病发病率逐年上升,给社会带来沉重的经济负担。因此,相关治疗药物的研发成为急需攻破的难题。黑木耳作为药食同源的真菌,是科学研究的重要类群,营养价值较高。因具备生长周期短、物产丰富的特点,可被广泛应用于各个方面。作为黑木耳的主要提取物,AAP具有抗氧化、 降血糖、抗凝血、降血脂、调节肠道菌群、抗菌和抑制炎症因子等丰富的生物学功能,正对应糖尿病肾病的发病机制。研究发现,AAP不仅可以降低血脂,还能改善糖尿病大鼠的肾功能指标,降低尿素氮、尿酸和尿蛋白水平,提高抗氧化能力,修复疾病对肾脏造成的损害[34,37,41]。此外,AAP还可以作为一种天然的抗氧化剂和降血脂药物,在糖尿病肾病的治疗中存在一定意义[33,36]。这些均提示了AAP的抗糖尿病肾病作用。但目前有关AAP应用于糖尿病肾病治疗方面的文献较少,大多停留在AAP的功能研究层面,且产出了大量文献,为进一步的应用研究奠定了坚实基础。通过上述诸多研究发现,AAP抗氧化、调节肠道菌群、降血脂和抑制炎症因子等显著的药用价值,发展潜力巨大。相信随着研究的深入,AAP有望成为防治糖尿病肾病的有效手段。