重症肌无力与2型糖尿病关系的研究进展

刘煜东,段瑞生

(山东第一医科大学第一附属医院神经内科,山东 济南 250000)

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是一种T细胞依赖、抗神经肌肉接头处突触后膜乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor, AchR)抗体介导、补体参与的获得性自身免疫性疾病。在抗AchR抗体阴性的MG病人血清中也可能检测到针对突触后膜其他组分的抗体,包括抗肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specific receptor tyrosine kinase, MUSK)抗体或抗脂蛋白相关蛋白-4(lipoprotein-related protein 4, LRP4)抗体等。眼外肌、咽喉肌、颈项肌、呼吸肌和四肢近端骨骼肌病态疲劳或/和无力为重症肌无力的临床特征。根据临床表现、抗体表达以及是否合并胸腺瘤,临床上MG可分为眼肌型、早发型(early onset myasthenia gravis, EOMG,<50岁)、晚发型(late onset myasthenia gravis, LOMG, ≥50岁)、胸腺瘤型、MUSK相关型、LRP4相关型和血清阴性的重症肌无力临床亚型[1]。随着世界人口老龄化,MG发病年龄分布发生显著变化,LOMG发病率日益升高[2],且MG 患者发病年龄呈逐渐增高的趋势。临床上MG的药物治疗主要以胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂为主。传统观点认为,MG和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)之间的相关性与皮质类固醇的不良反应有关。随着研究的深入,人们对两者的关系有了新的认识。本文将与大家分享MG和T2DM关系的最新研究进展。

1 LOMG的临床特点及免疫学机制

1991年Somnier等指出:根据流行病学资料,EOMG与LOMG的最佳年龄分界线为50岁[3]。这一分界标准也被大部分研究者认可。LOMG作为一种独立的临床亚型,具有不同于EOMG的临床特点和免疫机制。对于LOMG患者,男性发病略高于女性,胸腺萎缩多见,单纯眼肌型向全身型转化的风险更高[4]。相较于EOMG,LOMG患者中抗AchR抗体的滴度较低。最新流行病学调查显示,中国MG高发年龄为70～74岁[5]。近年来LOMG的发病率有所增加,尤其是年龄≥65岁的人群。一些研究将65岁以后出现症状的患者定义为超晚发型MG[6]。中南大学湘雅医院一项研究表明:中国超晚发型MG患者具有AChR抗体阳性率更高、全身型MG占比更高、胸腺瘤发生率低的特点[7]。美国基金会患者登记处数据显示,超晚发性MG患者在疾病特异性生活质量和疾病严重程度指标上得分高于年轻人,提示这部分患者的预后可能更好[8]。

LOMG患者还有一个非常显著的特点,即合并症更多、更常见。中国流行病学资料显示:LOMG患者同时患有糖尿病、高血压、其他自身免疫性疾病的比例明显增加。但是MG与这些疾病的关系尚无定论。LOMG引起了越来越多研究者的关注。目前,对于LOMG的免疫学机制尚无定论。LOMG的发病可能与免疫衰老有关。免疫衰老是一个随年龄增长免疫系统的结构和功能不断恶化的过程,涉及免疫细胞的生成、转移、增值、分化和活化等各个阶段,这种恶化导致了固有免疫和获得性免疫的双重损伤,引起免疫耐受的中断,表现为免疫反应减弱、炎症和氧化应激增加以及自身抗体的生成[9], 最终使老年人患自身免疫病和癌症的风险增加。T细胞衰老在自身免疫疾病中的作用业已受到重视。其主要表现为胸腺退化、初始T细胞的稳态增殖受损以及T细胞衰竭。随着年龄增长,人体淋巴器官胸腺发生退行性改变,包括胸腺上皮细胞结构紊乱、体积萎缩、功能退化,进一步导致胸腺细胞数量减少[10]。这些改变可能与LOMG的发病有关。

2 T2DM的免疫学改变

T2DM是一种常见的慢性疾病,以血糖升高和胰岛素抵抗为主要特征。近几十年来,T2DM的发病率迅速上升。根据国际糖尿病联合会2017年发布的第八版糖尿病图谱及最新的中国糖尿病流行病学调查,中国糖尿病(20～79岁)患病率为10.9%[11],尤以老年人高发。T2DM作为典型的代谢性疾病,存在着复杂深刻的代谢和免疫相互作用,其结果是通过各种机制损害机体先天性和适应性免疫系统。

不良饮食、肥胖等危险因素影响人体糖代谢过程,导致免疫微环境受损,进而破坏机体免疫功能。长期高糖高脂饮食可导致肠道微生物失调,改变肠道固有层免疫细胞亚群比例,造成肠道免疫稳态失衡。这一过程还会引起人体各组织发生慢性炎症。慢性炎症可以导致肝脏纤维化,破坏肝细胞的正常糖代谢,造成外周高血糖及代偿性高胰岛素血症[12]。促炎因子及相关炎症通路可以降低胰岛素依赖性葡萄糖摄取并阻断下游胰岛素信号的转导[13]。脂肪组织慢性炎症还可以造成脂肪细胞摄取葡萄糖功能下降,导致外周胰岛素释放增多、敏感性下降。同时,肥胖与糖尿病有着十分密切的关系。脂肪组织是人体重要的免疫器官,脂肪因子增多与天然免疫系统激活、低度炎症和胰岛素抵抗有关[14]。肥胖还可促使外分泌胰腺内脂肪浸润,游离脂肪酸大量释放而造成腺泡细胞的损伤。受损的腺泡细胞则会通过激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)等转录因子释放大量的细胞因子及其他炎性介质。这一过程导致胰腺中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞大量募集,炎症反应进一步加重,胰蛋白酶原激活造成大量胰酶的释放[15]。

糖尿病对机体适应性免疫(包括体液免疫和细胞免疫)造成影响,糖尿病可能与自身免疫性疾病的发病率增加有关。有研究表明糖尿病与骨关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化的发病率升高有关[16, 17]。高血糖可以引起糖尿病患者适应性免疫功能失调。高糖环境也可以影响调节性T细胞(regulatory T cell, Treg) 的免疫抑制功能。Zhang 等研究结果显示,高糖通过上调 T细胞内的活性氧水平,激活潜伏的转化生长因子-β,从而特异性地诱导辅助性T 细胞17(T helper cell 17, Th17)分化,加重了结肠炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中的自身免疫反应[18]。大量研究证据表明,持续高血糖及糖代谢异常产生大量的甲基乙二醛,引起体内多种蛋白质非酶糖基化,由此形成的晚期糖基化终产物(advanced glycation end-products,AGEs)在糖尿病慢性并发症的发病机制中起重要作用。AGEs可以刺激炎症信号放大,产生多种细胞因子、生长因子,增强CD4(+)CD28(-) T细胞的增殖反应[19]。低表达CD28的T细胞可以促进炎症产生、产生大量干扰素γ并发挥细胞毒性作用,在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及多发性硬化等自身免疫性疾病中均发挥了作用[20]。

3 T2DM和MG的相关研究进展

传统观点认为:MG和T2DM的关系与糖皮质激素的应用脱不开干系[21]。T2DM是长期应用糖皮质激素的常见不良反应。然而研究证实,很多MG患者在使用糖皮质激素治疗前即检出糖脂代谢异常,尤其是LOMG患者。

我们研究团队的一项病例对照研究表明:T2DM和MG之间存在明显的年龄和性别特异性相关,T2DM患者罹患MG,尤其是女性LOMG的风险更高。这一结果在与不同人群(普通人群、住院人群,除外MG的其他自身免疫性疾病患者)的比较中均得到证实,且大部分合并T2DM的MG患者糖尿病的发病时间早于MG发病,提示T2DM可能是LOMG发病的危险因素[22]。基础试验进一步证明:患T2DM的MG患者外周循环中cTfh细胞比例升高,尤其是高表达诱导性T细胞共刺激因子的cTfh细胞,其与浆母细胞的比例呈正相关。高血糖可能通过激活哺乳动物雷帕霉素靶点信号通路促进了Tfh细胞的分化和活化,进而促进浆母细胞分化和抗体分泌增多。这些研究结果提示糖尿病可通过促进Tfh细胞的分化和活化,加重MG患者的体液免疫异常[23]。动物实验也支持糖尿病可促进实验性自身免疫性MG动物模型(experimental autoimmune myasthenia gravis, EAMG)的适应性免疫和先天免疫,加重EAMG大鼠的临床症状[24]。

AGEs - RAGE通路可能在这一类MG患者发病中也发挥了重要作用。业已发现,多种自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎以及多发性硬化症等患者血清 AGEs 水平升高[25, 26],提示AGEs在自身免疫疾病的发生发展中起一定作用。晚期糖基化终产物受体(receptor for advancedglycation end product, RAGE)作为AGEs的主要受体,是细胞表面Ig超家族中的多配体受体成员,可通过与配体结合激活细胞内多种信号通路,主要作用于促炎细胞反应,破坏自我耐受机制,在MG发病中也发挥了重要作用。与健康对照组相比,MG患者血清中胞外新发现的晚期糖基化终产物结合蛋白受体(extracellular newly identified receptor for advanced glycation end-products binding protein,EN-RAGE)也显著升高[27]。研究证实:TAMG发病时,胸腺组织RAGE高表达的MG患者可检测到更高水平的AChR-Ab[28]。在EAMG大鼠中,RAGE及其配体S100钙结合蛋白B(S100 calcium-binding protein B, S100B)表达的增加增强了T细胞促炎反应,破坏Th1/Th2/Th17/Treg细胞平衡,并促使AChR特异性T细胞增殖[29]。S100B-RAGE相互作用促进了EAMG脾脏中抗AchR抗体的产生[30]。AGEs - RAGE信号通路在糖尿病型MG病理生理学中的临床重要性应得到重视,其可能是潜在的治疗MG的新靶点。

综上,临床研究强烈提示T2DM可能是LOMG的危险因素,相关分子机制研究也支持这一论点。我们推测糖尿病型MG亚型可能存在于 LOMG患者中。针对糖尿病型MG的研究、诊断、治疗和管理应该提上日程,受到高度关注。