125I粒子植入照射联合含铂双药化疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效观察

齐云峰 楼亚波 盛美玲 周政达

肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，发病率约占恶性肿瘤的13%，肿瘤死亡的24%，近年来发病率呈逐年增高的趋势［1］。且大多数患者在确诊时已是晚期，丧失手术机会，总体5年生存率＜20%［2］。目前，肺癌治疗取得快速的进展，从传统的化疗、放疗，发展为分子靶向治疗及免疫治疗的综合治疗。125I粒子的植入可持续释放射线使肿瘤细胞核DNA破坏，并产生氧自由基杀灭肿瘤细胞，具有精准、对肿瘤周围正常组织损伤小等特点［3］。研究［4-5］认为，125I粒子植入近距离局部照射在中晚期NSCLC患者中取得较好的疗效。然而，125I粒子植入照射联合含铂双药化疗治疗对中晚期NSCLC疗效及对细胞免疫的影响报道较少。因此，本文探讨125I粒子植入照射联合含铂双药化疗治疗中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效及对细胞免疫的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2018年6月本院住院的IIIB～IV期NSCLC（无靶基因突变）患者36例。纳入标准：①经病理组织学确诊分期为IIIB～IV期非小细胞肺癌患者，且失去手术指征；②CT提示肺部有≥3 cm的主病灶，且近期3个月内未进行放化疗；③KPS评分≥60分；④预计患者生存期≥3个月。排除标准：①无明确病理诊断或临床、影像诊断对诊断意见不统一者；②伴有严重心、脑、肾等重要脏器疾病史；③不能配合、无法控制的感染患者。其中男19例，女17例；年龄47～85（67.08±9.98）岁，根据治疗方案分为观察组（18例，经皮125I植入联合化疗）和对照组（同步化疗）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＜0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 一般资料比较

1.2 方法 治疗方案：粒子植入前常规完成CT增强扫描，将图像传入三维治疗计划系统（treatment plan system，TPS），勾画临床靶体积，计算达到处方剂量所需粒子数量（北京智博，125I粒子4.5×0.8 mm，活度0.6～0.8 mCi，半衰期59.6 d，照射距离1.7 cm，处方剂量110～140 Gy）。结合肿瘤位置，选择合适体表穿刺点，CT引导下确定进针位置和深度，用粒子植入针穿刺肿瘤，待植入器距离肿瘤深部边缘约0.5 cm处时植入125I粒子，按照0.5 cm间距植入125I粒子。完成后，行CT扫描，确认粒子是否在位、均匀、缺失，术后给予抗生素预防感染。在125I粒子植入第3天开始化疗，含铂双药一线化疗方案化疗，鳞癌：紫杉醇135～175 mg/m2d1+顺铂 75mg/m2d1；非鳞癌：培美曲塞 500 mg/m2d1+顺铂75 mg/m2d1，连续用药个4周期，21 d为1周期。

1.3 观察指标 （1）临床疗效判定标准：所有患者治疗后第1、3个月进行疗效判定，参照文献［6］标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），计算总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。（2）免疫功能检测：流式细胞术检测两组治疗前后外周血T细胞亚群（CD4+、CD8+水平）及NK细胞的活性，计算CD4+/CD8+比值，采用乳酸脱氢酶释放法测NK细胞活性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件。计量资料以（±s）表示，用t检验；计数资料以n（%）表示，用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后第1、3个月疗效比较 治疗后，观察组患者第1、3个月总有效率分别为55.56%、77.78%，高于对照组16.67%、44.45%（P＜0.05），见表2。

表2 治疗后第1、3个月疗效比较

2.2 两组患者治疗前后NK细胞活性、T细胞亚群水平比较 两组治疗后NK细胞活性、CD4+和CD4+/CD8+水平较前上升（P＜0.05），CD8+水平均前下降（P＜0.05）；且观察组上升（或下降）幅度比对照组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后NK细胞活性、T细胞亚群水平比较

2.3 两组患者治疗期间不良反应发生率比较 观察组不良反应总发生率为77.78%，与对照组66.66%比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者治疗期间不良反应发生率比较［n（%）］

3 讨论

肺癌是全球肿瘤相关死亡的主要病因之一，而NSCLC占所有肺癌类型的80%左右［7］。大多数患者确诊时已有扩散，且多为中老年人群，其对同步放化疗耐受性差，影响预后。而局部治疗在中晚期肺癌的综合治疗中占有重要地位。既往文献表明125I粒子植入局部照射治疗肝癌、前列腺癌等实体肿瘤中取得较好疗效［8-9］。有近期研究显示，125I粒子植入配合放化疗治疗NSCLC可使患者生存获益，6个月总有效率达81.5%，同时能降低血清肿瘤标记物水平［10］。对靶基因突变患者有研究表明，125I粒子植入联合EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC无论是在近期疗效还是2年生存率均优于单纯EGFRTKIs［11］。

125I粒子半衰期59.6 d，相对较长，植入肿瘤内，不间断释放χ及γ射线，持续杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞增值，减少肿瘤细胞修复，使临床获益。与传统体外放疗相比，研究显示125I粒子局部照射剂量高于传统外照射剂量，且对相邻的组织器官损伤小，而传统外照射造成放射性肺损伤达33%，125I粒子主要并发症为气胸、血气胸，发生率分别约为13.2%、5.0%［12-14］。本研究结果表明，125I粒子植入照射联合含铂双药一线化疗治疗中晚期NSCLC，有较好的临床获益，观察组第1、3个月有效率分别约为55.56%、77.78%，均高于对照组的16.67%、44.45%（P＜0.05）。孙俊凯等研究表明［15］，125I粒子植入照射也有助于中晚期NSCLC患者中远期生存率的改善。提示125I粒子植入照射联合含铂双药一线化疗对中晚期NSCLC患者无论是近期还是中远期生存率均有改善，值得临床参考应用。

细胞免疫在肿瘤的发生发展中有着重要作用，扮演监视及杀伤肿瘤细胞的作用，避免肿瘤细胞的逃逸［16］。现有证据表明，T细胞亚群在肿瘤细胞免疫清除中起重要作用。CD4+T细胞是重要的辅助性T细胞，可识别肿瘤细胞分泌的抗原，活化NK细胞，参与抗肿瘤机制［17］。肺癌患者免疫功能常受到抑制。研究显示［18］，与健康人群相比，肺癌患者CD3+，CD4+，CD4+/CD8+T细胞亚群水平明显减低。NK细胞通过释放细胞因子及趋化因子直接杀伤肿瘤细胞。研究表明输注NK细胞联合帕博利珠单抗治疗可改善患者预后［19］。本结论显示观察组中NK细胞活性、CD4+及CD4+/CD8+水平的改善幅度较对照组更显著（P＜0.05），说明125I粒子植入照射联合含铂双药化疗对减轻细胞免疫功能的抑制效果要优于单独化疗，而不良反应未见明显增多，这与张消等的研究结果一致［20］。

综上，125I粒子植入照射联合含铂双药化疗治疗晚期NSCLC能有效提高临床疗效，同时能改善细胞免疫功能，值得临床参考借鉴。但考虑到125I粒子植入为局部治疗，结合目前晚期肺癌治疗指南，仍需以全身放化疗、靶向治疗和免疫治疗等为主的综合治疗。