基于光气化反应的嘧菌酯合成研究

吴春辉，李 炜，2*

（1.江苏快达农化股份有限公司，南通 226400；2.南京工业大学生物与制药工程学院，南京 211816）

嘧菌酯（Azoxystrobin，图1）是先正达公司开发的一种高效甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，对几乎所有真菌病害均有良好的活性。因其具有杀菌谱广、渗透性强、持效期长、内吸传导性好等特点，受到研究者的广泛关注[1]。

图1 嘧菌酯结构式

根据嘧菌酯的分子结构特点，可通过水杨腈、4,6-二氯嘧啶及(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯三部分拼接而成。通过对文献资料的调研和总结，目前工业上制备嘧菌酯的主要路线是以2-苯并呋喃酮（Ⅰ）作原料，经甲氧基甲烯基化、开环、醚化、脱醇等步骤得到嘧菌酯（Ⅵ）（图2），总收率仅为70%左右[2-4]。

图2 工业上制备嘧菌酯的合成路线

该工艺路线主要存在以下缺点：第一，由于中间体Ⅲ性质不稳定，通常在0℃左右将第2步开环与第3步醚化过程合并为“一锅法”进行。为保证化合物Ⅱ转化完全，甲醇钠的投料量需过量，易导致过量的甲醇钠与4,6-二氯嘧啶发生副反应生成4-氯-6-甲氧基嘧啶。后处理过程中需要在较高的真空环境下将该副产物蒸馏分离，资源利用率低，且能耗较大[5]。尽管4-氯-6-甲氧基嘧啶可通过氯化反应回收得4,6-二氯嘧啶，但增加了操作难度和生产成本，不具原子经济性[6-7]。第二，Ⅳ、Ⅴ混合物一般在酸催化剂的作用下进行脱醇，使化合物Ⅴ转化为化合物Ⅳ。由于化合物Ⅳ、Ⅴ的嘧啶环均含氯，反应过程中难以避免脱氯的副反应，导致产生一定量氯化氢，对设备腐蚀性较大，且溶剂残留氯化氢回收难度高。第三，最后一步原料水杨腈通常由水杨酰胺脱水反应制得，但水杨腈极具刺激性的苦涩气味，操作时对人体健康和环境造成较大负面影响[8]。

因此，发展一种绿色安全、操作简便和高效经济的嘧菌酯合成方法具有重要应用价值。笔者通过查阅相关文献并且结合上述合成方法，对嘧菌酯的合成路线进行优化，以无气味的水杨酰胺（Ⅶ）与价格相对低廉的副产4-氯-6-甲氧基嘧啶（Ⅷ）为起始原料，通过醚化反应得到化合物2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺（Ⅸ），然后在催化剂的作用下进行光气化反应得到关键中间体2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯甲腈（Ⅹ），之后将其投入到开环产物Ⅲ的体系中制得嘧菌酯（Ⅵ）及化合物Ⅺ，最后在酸性条件下脱醇得到嘧菌酯产品（图3）。

图3 嘧菌酯的新合成路线

1 材料与方法

1.1 试剂和仪器

2-苯并呋喃酮（质量分数98%，化学纯）、水杨酰胺（质量分数98%，化学纯）、4-氯-6甲氧基嘧啶（质量分数98%，化学纯）、98%邻甲基苯腈（化学纯）、99%乙酸丁酯（化学纯），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；98%原甲酸三甲酯（化学纯）、98.5%乙酸酐（化学纯）、99.8%碳酸钠（化学纯）、30%甲醇钠-甲醇溶液（化学纯）、99%碳酸钾（化学纯），国药集团化学试验有限公司。

Bruker 400 MHz核磁共振仪，德国布鲁克公司；Shimadzu LC-20AT高效液相色谱仪，日本岛津公司；WRS-1B数字熔点仪，上海仪电物理光学仪器有限公司。

1.2 试验步骤

1.2.1 (E)-3-(甲氧基甲烯基)苯并呋喃-2(3H)-酮（Ⅱ）

向500 mL四口烧瓶中投入2-苯并呋喃酮40.2 g，原甲酸三甲酯63.6 g，乙酸酐122.4 g，于90～100℃下反应7～8 h。反应完全后，减压脱溶得到浅黄色固体，依次用300 mL水、300 mL 1%碳酸钠、300 mL水洗涤，经过滤、干燥得50 g浅黄色针状固体（Ⅱ），产率为94.7%。m.p.102～103℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：4.17（s，3H）、7.11（m，2H）、7.26（d，J=7.2 Hz，1H）、7.59（d，J=4 Hz，2H）。

1.2.2 2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（Ⅲ）

向500 mL四口烧瓶中投入化合物Ⅱ，甲醇200 mL，降温至0℃，缓慢滴加30%甲醇钠-甲醇溶液56.2 g，滴加完毕后保温搅拌0.5 h，得化合物Ⅲ的甲醇溶液，不出体系，备用。

1.2.3 2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺（Ⅸ）

向500 mL四口烧瓶中投入4-氯-6-甲氧基嘧啶40.5 g，水杨酰胺38.4 g，碳酸钾38.6 g，邻甲基苯腈250 mL，于70～80℃下反应3 h。反应完全后，趁热过滤去除钾盐，滤饼用50 mL邻甲基苯腈洗涤，过滤，合并有机相，得化合物Ⅸ的邻甲基苯腈溶液，不出体系，备用。

1.2.4 2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈（Ⅹ）

向化合物（Ⅸ）的邻甲基苯腈溶液中加入催化剂苄基三苯基氯化膦1 g，缓慢升温至130℃，开始通入光气，光气速率控制在120～150 mL/min，反应5～6 h。反应完全后，通入氮气1～2 h去除残余光气、氯化氢等。过滤去除催化剂，再经减压脱溶、干燥得62.1 g浅黄色粉状固体（Ⅹ），产率为96%。m.p.80～81℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：7.08（s，1H）、7.24（d，J=8.2 Hz，1H）、7.35（t，J=8.2 Hz，1H）、7.61～7.69（m，2H）、8.5（s，1H）。

1.2.5 化合物Ⅵ、Ⅺ

将化合物Ⅹ投入化合物Ⅲ的甲醇溶液体系，于5～10℃下反应6～7 h。反应完全后，过滤去除钠盐，滤饼用50 mL甲醇洗涤，过滤，合并有机相，再经减压脱溶、干燥得110.5 g浅黄色粉状固体（Ⅵ、Ⅺ）。

1.2.6 嘧菌酯（Ⅵ）

向500 mL四口烧瓶中投入化合物Ⅵ、Ⅺ，甲磺酸1.2 g，乙酸丁酯250 mL，于90～100℃下反应3～4 h。反应完全后，降温至0℃，经过滤、干燥得97.2 g白色晶状嘧菌酯，以2-苯并呋喃酮计，产品总收率为80.4%。m.p.118～119℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：3.65（s，3H）、3.77（s，3H）、6.44（s，1H）、7.23（d，J=8 Hz，1H）、7.31～7.67（m，5H）、7.69（s，1H）、7.71～7.74（m，2H）、8.42（s，1H）。

2 结果与分析

2.1 醚化反应溶剂的筛选

起始原料4-氯-6-甲氧基嘧啶与水杨酰胺的醚化反应以碳酸钾作缚酸剂，比较了在不同溶剂中的醚化反应时间和收率，结果见表1。当采用极性较大的非质子性溶剂时，反应时间相对较短，收率较高[9-11]。其中，以DMF作溶剂时，反应时间仅为4 h，收率达到相对最高水平95%。其次为邻甲基苯腈作溶剂时，尽管反应时间较长，但收率与DMF相同。考虑到第2步光气化反应过程需要在较高的温度下进行[12-14]，为减少操作难度，2步反应需在同种溶剂中进行，故选择以沸点较高的邻甲基苯腈作溶剂最佳。

表1 醚化反应溶剂的筛选

2.2 光气化反应中的催化剂的筛选

光气化反应的催化剂筛选结果见表2。当不采用催化剂或以PEG-800作催化剂时，不能得到产物。其中，选择苄基三苯基氯化膦作为催化剂时反应收率最高，为96%。为进一步明确催化剂的作用机制，进行了水杨酰胺的光气反应试验。结果显示，在无催化剂的条件下，光气与水杨酰胺仍可以98%的转化率生成水杨腈，并释放出二氧化碳与氯化氢。机理研究表明，催化剂主要作用于化合物Ⅸ嘧啶环上甲氧基的氯代反应。由于季膦盐的磷原子半径较大，极化作用更强，更容易诱导光气产生氯负离子进攻嘧啶环，取代甲氧基生成二氧化碳与氯甲烷，作用机制如图4所示。

表2 光气化反应催化剂的筛选

图4 光气化反应机理

2.3 脱醇反应溶剂的筛选

在催化剂甲磺酸的作用下，化合物Ⅺ脱醇转化为嘧菌酯。此步脱醇反应中的溶剂对反应收率的影响见表3。当采用乙酸丁酯或乙酸作溶剂时，反应速率最快。其中，乙酸作溶剂时，后处理增加了大量酸性废水，因此选择乙酸丁酯作溶剂最佳，收率达到94%，嘧菌酯含量达到98%。

表3 脱醇反应溶剂的筛选

3 结论

本研究开发了一种基于光气化反应高效制备嘧菌酯的新方法。将4-氯-6-甲氧基嘧啶的回收与水杨腈的制备偶合到嘧菌酯的合成中，并优化了醚化反应和脱醇反应过程中的溶剂，选择苄基三苯基氯化膦作为光气反应的催化剂，提高了反应的收率。试验结果表明，优化后产品总收率达80.4%，嘧菌酯含量为98%。该路线克服了现有工艺中副产物4-氯-6-甲氧基嘧啶量大，操作复杂，副反应产生刺激性气味氯化氢、水杨腈等缺陷，具有成本低、收率高、原子经济性、环境友好等显著优势，适合工业化生产。