行气化痰方联合化疗治疗中晚期肺癌*

冯保荣，李洪霖，孙明月，马纯政

河南中医药大学第二附属医院，河南 郑州 450002

肺癌在世界范围的发病率和病死率居高不下，严重威胁着人类健康[1]，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80%左右[2]。肺癌的治疗手段主要有手术、放射、化疗、靶向治疗及免疫治疗等。早期，外科手术是首选治疗肺癌方法，通常能达到治愈效果[3]。目前，中晚期非小细胞肺癌的主要临床手段为放疗和化疗，但有效率有限。一线化疗方案有效率为20%～40%[4]，同时化疗带来的不良反应会影响患者的治疗效果和生存质量，甚至导致其治疗终止。研究发现，中医药联合化疗治疗肺癌有较好的临床疗效，可以减轻化疗不良反应，增强化疗效果，改善症状，提高患者生存质量，是推荐使用的联合治疗方案[5-7]。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年12月至2020年1月在河南中医药大学第二附属医院就诊的气滞痰阻型肺鳞癌Ⅲ—Ⅳ期患者64例。采用随机、平行对照方法将符合标准的64例患者按照随机数字表法随机分为治疗组和对照组，其中治疗组脱落1例。对照组男25例，女7例；年龄(61.47±10.84)岁；病理分期：ⅢB期10例，ⅢC期7例，Ⅳ期15例；经历化疗19例，未化疗13例。治疗组男21例，女10例；年龄(59.48±11.24)岁；病理分期：ⅢB期10例，ⅢC期6例，Ⅳ期15例；经历化疗19例，未化疗12例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参考国际抗癌联盟最新版第8版肺癌TNM分期标准[8]，选择Ⅲ—Ⅳ期肺鳞癌患者。

1.2.2 中医诊断标准参照《中医肿瘤学》，并结合临床实际，纳入辨证属气滞痰阻证[9]。主症：①咳嗽，咯血；②胸痛，咳痰或带血；③舌质淡，苔白腻，脉弦滑。次症：①胸闷气短；②痰质黏稠痰白或黄白相兼；③纳呆便溏；④神疲乏力。

包括上述任两项主症及任1项次症或1项主症及两项以上次症，同时舌苔脉象符合，临床诊断时经两位副主任医师共同判定证型后，方可入组。

1.3 病例纳入标准(自拟)①经细胞学或组织病理学确诊为Ⅲ—Ⅳ期的肺鳞癌者；②符合气滞痰阻证中医辨证标准；③年龄为18～80岁，且预期生存期≥3个月；④卡氏评分≥50分；⑤化疗前血常规和心、肝、肾功能无明显异常；⑥符合伦理委员会要求，治疗前家属签署知情同意书；⑦治疗后复发且近1个月未行化疗的鳞癌患者。

1.4 病例排除标准(自拟)①排除基因突变者；②合并第二肿瘤(非肺癌转移)患者；③合并精神神经疾病或造血系统等疾病者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤依从性差或已参加其他临床研究者；⑥因身体原因不能进行化疗者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组GP方案(吉西他滨：泽菲，江苏豪森药业，批号：H20030105，1 000 mg·m-2，静脉滴注，第1天、第8天；顺铂：诺欣，江苏豪森药业，批号：H20040813，75 mg·m-2，静脉滴注，第1—3天。21 d为1个周期，观察4个周期。

1.5.2 治疗组在对照组治疗基础上给予行气化痰方，方药组成：人参20 g，姜半夏15 g，茯苓15 g，胆南星18 g，浙贝母15 g，石菖蒲15 g，炒黄芩9 g，陈皮10 g，枳实10 g，香附9 g，桔梗12 g，天花粉 20 g，炒川芎10 g，当归15 g，甘草6 g。以上中药由河南中医药大学第二附属医院药房提供，并由药房统一煎制，每袋200 mL，口服，每次1袋，每日两次，21 d 为1个疗程，共计4个疗程。

1.5.3 合并用药①在研究期间可能伴随的使用药物及情况如下：化疗药物引起≥Ⅲ度骨髓抑制，可给予相关药物对症处理；化疗引起严重呕吐，可给予止呕药物；当患者出现发热、便秘、过敏等症状，可酌情使用对症药物。②用药期间严禁参与其他抗肿瘤治疗方法，如放疗、粒子植入等。

1.6 观察指标及评定方法①中医证候：观察中医药治疗对患者临床症状，如咳嗽、咯痰、胸闷、胸痛、咯血、气短、疲乏无力、食欲不振、大便溏泄等中医证候的改善情况。评价方法：参照《中国常见恶性肿瘤诊治规范(合订本)》[10]。治疗前及治疗后各观察、记录1次。②卡氏评分：一定程度代表受试者身体健康及治疗耐受程度。评价方法：显效：卡氏评分较治疗前增加>20分；有效：卡氏评分较治疗前增加>10分；稳定：卡氏评分较治疗前增加或减少<10分；无效：卡氏评分较治疗前减少>10分。治疗前及治疗后各观察、记录1次，取得分最高的一次。③生活质量症状领域：观察中医药对患者生活质量的影响，主要观察症状领域的影响[11]，在治疗前后进行生活质量症状判定。评定方法：生命质量调查表EORTC QLQ-C30；治疗前及末次治疗后各观察、记录1次。④肿瘤标记物：在治疗前及末次治疗后进行记录，本次试验观察癌胚抗原、鳞状上皮细胞癌抗原、糖类抗原125等指标。⑤不良反应：参照WHO标准急性和亚急性不良反应分级表(度)来评定；随时记录，若患者同一反应多次出现，按最重一次记录。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医证候积分比较治疗后，两组患者中医证候总积分均低于本组治疗前，且治疗组中医证候总积分低于同期对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组中医证候改善率为77.4%，对照组中医证候改善率为56.3%，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组在缓解咳嗽、咳痰、便溏评分方面明显低于同期对照组(P<0.05)，见表1、表2、表3。

表1 两组患者治疗前后中医证候总积分比较

表2 两组患者治疗前后咳嗽、咳痰、咯血及便溏积分比较 [M50(Q25，Q75)，分]

表3 两组治疗后中医证候改善情况比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后卡氏评分比较治疗后，两组患者卡氏评分均高于本组治疗前(P<0.05)；对照组卡氏评分为(72.00±10.03)分，治疗组卡氏评分为(80.10±10.99)分，治疗组低于同期对照组(P<0.05)。治疗组卡氏评分改善率为80.6%，对照组卡氏评分改善率为71.9%，两组卡氏评分改善率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4、表5。

表4 两组患者治疗前后卡氏评分比较 分)

表5 两组患者卡氏评分改善情况比较 例(%)

2.3 两组患者治疗前后生活质量症状积分比较治疗后，两组患者疲倦、疼痛积分均低于本组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组恶心呕吐积分中位数为2分，显著低于治疗前(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后生活质量症状积分比较 [M50(Q25，Q75)，分]

2.4 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较治疗后，两组患者癌胚抗原、鳞状上皮细胞癌抗原水平均低于本组治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表7 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.5 两组患者不良反应比较对照组在白细胞、血红蛋白、肝、肾功能损伤方面不良反应发生率高于治疗组(P<0.05)，见表8。

表8 两组患者不良反应比较 例

3 讨论

目前，晚期非小细胞肺癌一线化疗仍以含铂双药方案为主[12]，在抗肿瘤的同时不可避免地会对机体造成一定的损伤，引发一系列不良反应。研究发现，中医药治疗肺癌可以抑制肿瘤进展，与放化疗配合具有增效减毒，降低放化疗引起的不良反应，提高治疗有效率，增强患者机体免疫功能，稳定瘤体，改善患者生活质量，延长生存期等优势[13-15]。中医药治疗肺癌可以抑制肿瘤标志物在机体的分泌与表达，进而抑制肿瘤的进展过程；使肿瘤细胞端粒的长度不能有效复制、延长，从达到抑制肿瘤发展、促进肿瘤细胞死亡；可以调整淋巴细胞亚群比例，增强细胞活性，提高机体免疫功能以增强抗肿瘤作用[14，16-17]。中晚期肺癌的治疗目的是改善患者的生存质量及延长患者的生存期，为验证行气化痰方治疗中晚期肺鳞癌的疗效，本研究从中医临床证候群的改善情况、卡氏评分及生存质量领域得分状况、肿瘤标记物水平、不良反应等方面进一步评估患者生存质量、疗效、预后分析及用药安全性。

《素问·玉机真脏论》曰：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，内痛引肩项，身热，脱肉破，真脏见，十月之内死。”所述症状类似肺癌晚期临床表现，并明确指出预后不良。根据肺癌的临床表现，肺癌属“肺积”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等证[18]。肺癌的病位在肺脾，因为肺阴阳气血失调，其病机多为本虚标实，以痰浊、气阻、瘀血为标，阴虚、气虚为本，主要表现在呼吸功能异常、气的生成及水液代谢障碍、血液运行失调等方面。临床表现出咳嗽、气短、声低、息微，甚至喘促、呼吸困难；聚痰成饮，甚至产生水肿；卫阳虚弱则自汗、畏寒；肺失宣降则表现出鼻塞、咳逆上气；肺癌病久，导致肺阴失调，则表现出干咳无痰、潮热盗汗、五心烦热等症状，久则肺肾两虚。

中医药治疗肺癌多以扶正祛邪为指导思想。马纯政研究肺癌已有多年，受明代医家陈实功、龚居中治“瘤”理论启发，结合《证治汇补·痰证》中脾为生痰之源、肺为贮痰之器的理论，根据自身临床经验，以古方通气散坚丸为基础进行辨证加减组成行气化痰方。行气化痰重视肺脾，全方共奏行气化痰、燥湿解毒之功，以健脾燥湿治其标，以益气养血补其虚。行气化痰方中多种中药可以起到调理脾胃之效，以助精微物质灌溉四傍，从而可以滋养五脏，化生气血，调和体内脏腑阴阳气血失衡，达到标本同治。本方以人参为君药，补益肺气以行气；以姜半夏、胆南星、香附、枳实为臣，具有行气化痰、消积散结之效，香附为气病之总司，又可止痛，善于下气，与人参相伍，一升一降以行气；以石菖蒲、茯苓、桔梗、陈皮为佐，石菖蒲佐助姜半夏、胆南星化痰湿，茯苓助人参以益气行气，健脾燥湿，陈皮助香附、枳实以达理气健脾、燥湿化痰之功；以浙贝母、天花粉、炒黄芩为使药，肺失于宣发肃降，痰湿胶结于肺部，并蕴而化热，湿与热合而成毒邪，浙贝母清化肺中之痰热，并解肺中之毒邪，黄芩善清上焦之火，适当用之加强贝母、天花粉之效，配合天花粉清热泻火、生津止渴；肺癌病程日久加桔梗以宣肺气，祛痰排脓；久病成瘀，兼加炒川芎、当归补血活血以行气化瘀，再加甘草以益气补脾，调和诸药。

本研究显示，应用行气化痰方联合GP方案治疗肺鳞癌患者的有效率为80.6%，明显高于对照组，表明行气化痰方联合GP方案可显著改善中晚期非小细胞肺癌患者的临床症状、提高生活质量。肺癌的病位与肺脾有关。李东垣曰：“脾胃一虚，肺气先绝。”治疗肺癌患者时适当运用一些入肺、脾经的药物以补肺、宣肺、润肺、补气健脾，能够起到引药归经，直达病位。本方中人参[19-21]、姜半夏[22-25]、茯苓[26-28]等诸多药物归经于肺[29]，可以起到止咳化痰之效。陈皮[30]、枳实、炒黄芩等药归经于脾胃，可以调理胃肠功能，改善便溏症状。陈皮、香附、枳实等[31-33]入肺脾之经以行气滞，起通而不痛之效，治疗组患者疼痛明显减轻。《素问·厥证》曰：“脾主为胃行其津液者也。”本方应用诸多健脾化痰类药物，使得脾胃运化有司，则四肢肌肉得以濡养。因此，观察组疲乏程度缓解优于对照组。脾胃升降相因则气机升降有序，观察组缓解恶心呕吐方面明显优于对照组。行气化痰方可以有效减轻患者白细胞、血红蛋白、肝肾功能、骨髓抑制的程度。

综上所述，行气化痰方联合GP方案治疗中晚期肺鳞癌患者疗效显著，可显著改善患者中医证候、提高生活质量、改善卡氏评分及降低不良反应。