口服中成药治疗成人咳嗽变异性哮喘有效性和安全性的系统评价Δ

王 林，许光兰，王光耀，彭思敏，张艳艳，裴 凯，洪 妹

(1.广西中医药大学研究生院，南宁530001； 2.广西中医药大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，南宁 530023)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一种以咳嗽为主要临床表现的特殊类型哮喘，与典型哮喘相比，CVA无明显的哮喘症状，如喘息、呼吸急促等，但存在气道高反应性[1]。随着社会环境、饮食结构以及生活习惯的改变，CVA的发病人数也呈逐年增长的趋势。Lai等[2]对我国8个城市704例成人慢性咳嗽患者的病原学调查结果表明，CVA在慢性咳嗽病因中约占1/3，是我国慢性咳嗽的重要病因。有研究发现，CVA患者的抑郁和焦虑情绪平均高于典型哮喘患者，给患者造成了严重的心理负担[3]。近年来，有关口服中成药联合常规西药治疗成人CVA的临床研究报道较多，虽在临床应用中取得了较好的治疗效果，但缺少整体、客观的系统评价。本研究将通过检索中英文数据库发表的有关中成药联合常规西药治疗成人CVA的随机对照试验(RCT)进行系统评价，为中医临床治疗CVA提供可靠的循证医学支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：关于口服中成药治疗CVA的RCT，语言类别为中、英文。

1.1.2 研究对象：明确诊断为CVA，且所纳入文献需满足以下诊断标准中的任何一种。(1)符合中华医学会呼吸病学分会哮喘学组不同年份制定的《咳嗽的诊断与治疗指南》；(2)符合全球哮喘防治创议(GINA)不同年份提及的关于CVA的诊断与治疗指南。年龄≥18岁，性别、种族以及病例来源等不进行限制。

1.1.3 干预措施：对照组患者使用常规西药治疗；观察组患者在对照组治疗基础上加用口服中成药。两组患者的药物用法、用量及疗程不限，且未接受其他中医治疗，如口服中药汤剂、院内制剂、中药注射剂、中药饮片以及针灸、推拿、穴位贴敷、雷火灸等中医外治疗法等。针对患者的其他基础疾病，两组的治疗方法应保持一致。所使用的口服中成药必须收录于《国家基本药物目录》《国家医保目录》和《中华人民共和国药典》，或经国家药品监督管理局批准上市。

1.1.4 结局指标：应包含以下结局指标之一，总有效率、咳嗽症状积分、第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、呼气流量峰值(PEF)、白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、嗜酸性粒细胞(EOS)以及不良反应。

1.1.5 排除标准：非RCT、系统评价、会议论文、个案报道及动物实验等研究；重复发表的文献；对照组使用中成药；纳入患者数量<20例的文献；结局指标不一致；未具体说明研究对象年龄或年龄<18岁的文献。

1.2 检索策略

计算机检索中英文数据库，包括中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase和the Cochrane Library，检索时限均为建库至2022年1月。中文数据库检索词包括“咳嗽变异性哮喘”“咳嗽变异型哮喘”“过敏性咳嗽”“变异性咳嗽”“咳嗽性哮喘”“中医”“中药”“中成药”“中西医”“口服液”“胶囊”“颗粒”“丸”“散”“剂”“片”“随机”及相关同义词；英文数据库检索词包括“Cough Variant Asthma”“CVA”“Chinese patent medicine”“Medicine, Chinese Traditional”“Traditional Chinese Medicine” “randomized controlled trial”“controlled clinical trial”及相关同义词。

1.3 资料提取和质量评价

由2名研究者进行资料提取及质量评价，如遇分歧，则通过第3名研究者协助解决。将检索得到的中英文文献导入至NoteExpress软件并查重；然后阅读文献标题及摘要，剔除与纳入标准不相符的文献；最后阅读并获取全文，同时采用Excel软件对文献的基本信息、结局指标等内容进行整合。由2名研究者严格按照《Cochrane 评价手册 5.1.0》的偏倚风险评估工具[4]对最终纳入的文献进行偏倚风险评价，包括随机方法、分配隐藏和是否使用盲法等7项内容。

1.4 统计学方法

采用RevMan 5.4软件进行数据分析。其中，二分类变量采用相对危险度(RR)作为效应量；对于连续性变量，考虑相同变量之间所使用的测量工具可能存在一定差异，故采用标准化均数差(SMD)作为效应量；两者的效应指标均为95%CI。采用Q检验和I2统计量进行异质性分析，若P>0.1、I2≤50%，表示同类研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行分析；若P≤0.1、I2>50%，表示同类研究之间存在异质性，则采用随机效应模型。若结局指标存在明显异质性，则进行敏感性分析。当结局指标数量≥10个时，进行发表偏倚评估。

2 结果

2.1 文献检索结果与文献的基本特征

检索共获得文献8 262篇，通过NoteExpress软件和手动查重后剩余文献4 231篇；阅读剩余文献题目及摘要，筛选得到文献3 881篇；然后通过全文阅读，最终确定纳入35篇文献[5-39]进行系统评价，见图1。共包括2 947例受试者，其中观察组1 479例，对照组1 468例；涉及9种口服中成药，即苏黄止咳胶囊、寒喘祖帕颗粒、喘嗽宁片、肺力咳合剂、玉屏风胶囊、百令胶囊、黄芪颗粒、三拗片和玉屏风颗粒，见表1。

表1 纳入文献的基本特征

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的质量评价

对最终纳入的35项研究进行质量评价：在随机序列生成方面，有18项研究[5-7,10,12-14,16,19-22,26,28-29,32,38-39]采用随机数字表法，评为“低风险”；有1项研究[11]采用随机数字法，评为“低风险”；有1项研究[37]采用随机抽签法，评为“低风险”；有15项研究[8-9,15,17-18,23-25,27,30-31,33-36]仅提到“随机”二字，但未说明随机产生的具体方法，评为“风险未知”。所有研究均未提及分配隐藏、盲法，评为“风险未知”；在结果数据完整性方面，有2项研究[5,29]在研究实施过程中报告了失访、脱落的病例数和原因，但数据缺失不足以影响结果分析，其余研究无数据缺失，评为“低风险”。所有研究均报告了结局指标，评为“低风险”。所有研究均未提及其他重要偏倚风险，评为“低风险”。纳入研究的质量评价见图2。

图2 纳入研究的质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：21项研究[5-25]报告了临床总有效率，合计1 838例CVA患者，其中观察组923例，对照组915例。经异质性检验(I2=17%，P=0.24)，各研究之间无异质性，采用固定效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的总有效率高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.21，95%CI=1.16～1.25，P<0.000 01)，见图3。

图3 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图

2.3.2 咳嗽症状积分：(1)日间咳嗽症状积分。8项研究[6,9,13,28,33,36,38-39]报告了日间咳嗽症状积分，合计781例CVA患者，其中观察组392例，对照组389例。经异质性检验(I2=97%，P<0.000 01)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者日间咳嗽症状积分改善程度优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-2.07，95%CI=-3.07～-1.07，P<0.000 1)，见图4。由于异质性较大，故采用逐一剔除纳入文献法进行敏感性分析(下同)，逐篇排除文献后，合并效应量结果变化不明显，说明Meta分析结果具有较好稳定性。(2)夜间咳嗽症状积分。8项研究[6,9,13,28,33,36,38-39]报告了夜间咳嗽症状积分，合计781例CVA患者，其中观察组392例，对照组389例。经异质性检验(I2=97%，P<0.000 01)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者夜间咳嗽症状积分改善程度优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-2.26，95%CI=-3.39～-1.12，P<0.000 1)，见图4。由于异质性较大，故进行敏感性分析，逐篇排除文献后，合并效应量结果变化不明显，说明Meta分析结果具有较好稳定性。

图4 两组患者咳嗽症状积分比较的Meta分析森林图

2.3.3 FEV1：15项研究[6-7,10-11,13-14,16,18,20,24,34,36-39]报告了FEV1水平，合计1 334例CVA患者，其中观察组669例，对照组665例。经异质性检验(I2=91%，P<0.000 01)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的FEV1水平高于对照组，差异有统计学意义(SMD=1.59，95%CI=1.17～2.01，P<0.000 01)，见图5。由于异质性较大，故进行敏感性分析，逐篇排除文献后，合并效应量结果变化不明显，说明Meta分析结果具有较好稳定性。

图5 两组患者FEV1水平比较的Meta分析森林图

2.3.4 FVC：10项研究[10-11,13,16,18,20-21,30,34,37]报告了FVC水平，合计808例CVA患者，其中观察组406例，对照组402例。经异质性检验(I2=93%，P<0.000 01)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的FVC水平高于对照组，差异有统计学意义(SMD=1.58，95%CI=0.99～2.18，P<0.000 01)，见图6。由于异质性较大，故进行敏感性分析，逐篇排除文献后，合并效应量结果变化不明显，说明Meta分析结果具有较好稳定性。

图6 两组患者FVC水平比较的Meta分析森林图

2.3.5 FEV1/FVC：8项研究[6,21,24,31,35-36,38-39]报告了FEV1/FVC水平，合计638例CVA患者，其中观察组319例，对照组319例。经异质性检验(I2=93%，P<0.000 01)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的FEV1/FVC水平高于对照组，差异有统计学意义(SMD=1.29，95%CI=0.65～1.94，P<0.000 1)，见图7。由于异质性较大，故进行敏感性分析，逐篇排除文献后，合并效应量结果变化不明显，说明Meta分析结果具有较好稳定性。

图7 两组患者FEV1/FVC水平比较的Meta分析森林图

2.3.6 PEF：5项研究[10,13-14,18,20]报告了PEF水平(以“L/s”为单位)，合计417例CVA患者，其中观察组210例，对照组207例。经异质性检验(I2=66%，P=0.02)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的PEF水平高于对照组，差异有统计学意义(SMD=1.00，95%CI=0.65～1.36，P<0.000 01)，见图8。由于异质性显著，采用敏感性分析，当剔除文献[10]后，I2由66%降至0%，P=0.93，提示各研究间无异质性，故采用固定效应模型合并效应量进行分析，结果显示，观察组患者的PEF水平高于对照组，差异有统计学意义(SMD=0.83，95%CI=0.60～1.06，P<0.000 01)。

图8 两组患者PEF水平比较的Meta分析森林图

2.3.7 IL-4：4项研究[10,22,38-39]报告了IL-4水平，合计346例CVA患者，其中观察组173例，对照组173例。经异质性检验(I2=93%，P<0.000 01)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的IL-4水平低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-1.56，95%CI=-2.47～-0.64，P=0.000 8)，见图9。由于异质性较大，故进行敏感性分析，逐篇排除文献后，合并效应量结果变化不明显，说明Meta分析结果具有较好稳定性。

图9 两组患者IL-4水平比较的Meta分析森林图

2.3.8 IL-6：8项研究[8,11-12,19,22,26,34,37]报告了IL-6水平，合计673例CVA患者，其中观察组337例，对照组336例。经异质性检验(I2=92%，P<0.000 01)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-1.83，95%CI=-2.50～-1.16，P<0.000 01)，见图10。由于异质性较大，故进行敏感性分析，逐篇排除文献后，合并效应量结果变化不明显，说明Meta分析结果具有较好稳定性。

图10 两组患者IL-6水平比较的Meta分析森林图

2.3.9 TNF-α：12项研究[11-12,14,19,21-22,26,30,34,37-39]报告了TNF-α水平，合计959例CVA患者，其中观察组480例，对照组479例。经异质性检验(I2=85%，P<0.000 01)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-1.72，95%CI=-2.11～-1.34，P<0.000 01)，见图11。由于异质性较大，故进行敏感性分析，逐篇排除文献后，合并效应量结果变化不明显，说明Meta分析结果具有较好稳定性。

图11 两组患者TNF-α水平比较的Meta分析森林图

2.3.10 EOS：9项研究[7,9,12,22,25-26,28,36,38]报告了EOS水平，合计724例CVA患者，其中观察组362例，对照组362例。经异质性检验(I2=85%，P<0.000 01)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的EOS水平低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-1.35，95%CI=-1.78～-0.92，P<0.000 01)，见图12。由于异质性较大，故进行敏感性分析，逐篇排除文献后，合并效应量结果变化不明显，说明Meta分析结果具有较好稳定性。

图12 两组患者EOS水平比较的Meta分析森林图

2.3.11 安全性：14项研究[5-8,11,14-15,24,27,29,32,34,36,38]报告了不良反应，合计1 322例CVA患者。其中观察组患者664例，出现不良反应的患者有40例，分别为恶心呕吐9例、口干5例、头晕4例、嗜睡4例、倦怠3例以及其他15例；对照组患者658例，出现不良反应的患者有82例，分别为恶心呕吐7例、口干3例、头晕7例、嗜睡12例、倦怠7例以及其他46例。经异质性检验(I2=38%，P=0.08)，各研究之间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，观察组患者的不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.55，95%CI=0.33～0.93，P=0.03)，见图13。

图13 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图

2.4 敏感性分析

对异质性明显的各项结局指标进行敏感性分析，采用逐一剔除纳入文献法，除PEF外，其余结局指标剔除单个研究前后合并效应量结果变化不明显，提示本研究的各项结局指标分析结果具有良好稳定性，结论较为可靠。

2.5 发表偏倚评估

对总有效率、FEV1、FVC、TNF-α和不良反应等结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚分析，结果显示，漏斗图两侧不完全对称，提示纳入的研究存在发表偏倚，见图14。

A.总有效率；B.FEV1；C.FVC；D.TNF-α；E.不良反应

3 讨论

CVA是一种以反复发作性、刺激性咳嗽为主的特殊类型哮喘，具有气道高反应性、气道慢性炎症、不同程度的气道重塑等典型哮喘的病理生理特征[40-41]。其发病机制尚不清楚，多数学者认为Th1/Th2细胞免疫失衡是CVA重要的发病机制之一[42-43]。CVA的西医治疗原则以使用吸入性糖皮质激素、支气管舒张剂、白三烯受体拮抗剂等药物为主[1]，虽然能有效地控制临床症状，但由于疗程长、易反复发作、不良反应较多等缺点，直接影响患者的生活质量及身心健康，给临床工作者带来了巨大挑战。

中医学中本无CVA的病名，现代医家根据其临床表现及特征将其归属于“咳嗽”“风咳”和“久咳”等范畴。中医关于“咳嗽”的记载最早出自《黄帝内经》，如“皮毛者，肺之合也；皮毛先受邪气，邪气以从其合也。……肺寒则外内合邪，因而客之，则为肺咳”“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”，指出咳嗽不离肺，并与其他脏腑密切相关。咳嗽病因多为“外感”“内伤”发病，病机关键则在于风、痰、虚、瘀，以风为主，其证候特征以风邪恋肺证、寒饮伏肺证、痰热郁肺证、肺气亏虚证等证型为主[44]。因此，辨证论治显得尤为重要。现代医者在继承前人的基础上，经过长期的临床实践，证实口服中成药治疗CVA患者具有较好的临床疗效，且与西药联合应用时可减少不良反应的发生，深受临床工作者及患者的青睐。中成药是以中药材为原材料进行加工、制作所得的药品，与中草药相比，采用固定剂量的中成药具有携带方便、无明显刺激气味、患者接受程度高和依从性好等优点。因此，目前在治疗CVA方面，中成药得到了广泛应用。

本研究对口服中成药联合常规西药治疗CVA的疗效和安全性进行了Meta分析，共纳入35项RCT，合计2 947例患者。Meta分析结果显示，在有效性方面，与对照组比较，观察组治疗方案能提高临床总有效率，改善患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC和PEF水平，降低日间及夜间咳嗽症状积分，还能有效降低IL-4、IL-6、TNF-α和EOS水平；在安全性方面，有14项研究报告了不良反应，仅1项研究[24]报告了对照组及观察组患者未见明显不良反应，Meta分析结果显示，观察组患者总体不良反应发生率比对照组低，提示安全性好，但观察组患者出现口干、恶心呕吐等不良反应的次数高于对照组，需引起重视。本研究所纳入的RCT中，涉及最多的中成药为苏黄止咳胶囊。Gu等[45]对10项RCT进行了系统评价，结果表明，与常规西药相比，苏黄止咳胶囊可有效提高CVA患者治疗的有效率(RR=1.25，95%CI=1.16～1.35，P<0.000 01)，说明苏黄止咳胶囊治疗CVA是安全有效的，与本研究所得结果高度一致。

综上所述，在常规西药治疗基础上联合口服中成药治疗成人CVA患者较单纯常规西药治疗具有更好的临床疗效，且不良反应发生率较低。但本研究尚存在一定的局限性，如纳入的文献质量不高，相关结局指标数量较少，漏斗图提示存在发表偏倚等。因此，仍需大样本、高质量、多中心的随机、双盲、对照试验进一步证实口服中成药联合常规西药治疗CVA的有效性及安全性。