羟苯磺酸钙致药物超敏反应综合征死亡1例

白慧，王雅芬

(宁夏医科大学总医院药剂科，银川 750004)

羟苯磺酸钙是一种改善微循环的新型的血管保护药，临床主要用于治疗糖尿病肾病、各种病因所致的慢性肾功能不全、慢性静脉功能不全、冠心病等[1]。羟苯磺酸钙耐受性较好，不良反应少且大都比较轻微，其常见不良反应主要为胃肠道反应，如胃部不适、恶心、胃部灼热感、食欲下降等[2]，多发生在用药初期，随着用药时间的延长，患者机体逐渐适应，所以一般不需停药[3]。药物超敏反应综合征 (druginducedhy-persensitivity syndrome，DIHS)是一种少见且可危及生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴发热、皮疹、血液系统异常和内脏损害[4]。临床上具有药物过敏和病毒感染的复合特征，呈现多样化表现，易误诊误治[5]。羟苯磺酸钙引发DIHS极为罕见，鲜见有报道。本文报告1例中年男性患者使用羟苯磺酸钙致DIHS前期误诊误治，后期虽确诊但最终死亡。本文对该病例进行分析探讨，以期为临床早期识别，早期治疗，促进预后，减少药物不良反应的发生提供参考。

1 病例介绍

1.1主要病史资料 患者，男，51岁。主因“血压升高6年，血尿增多5年，气短、肾功能异常伴恶心5个月，全身皮疹伴瘙痒6 d，发热2 d”入院。患者6年前因右足趾指关节肿痛，就诊当地医院后诊断“①痛风性关节炎；②高血压病”。予以布洛芬止痛抗炎，坎地沙坦降压治疗，患者关节肿痛缓解。5个月前患者劳累受凉后出现全身水肿，以双下肢及颜面部为主，伴有恶心、呕吐、乏力、纳差、胸闷、气短、夜间平卧困难，视物模糊，再次就诊于当地医院，完善相关检查后诊断：“①原发性高血压，高血压肾损伤；②慢性肾衰竭(CKD5期)；③心力衰竭” 。医生建议开始透析治疗，患者拒绝，规律予以硝苯地平降压、口服肠道吸附剂降肌酐、氢氯噻嗪利尿等治疗，近期加用羟苯磺酸钙(批号及生产厂家不详)，1片，tid，口服治疗1个月。6 d前患者无明显诱因出现全身淡红色斑丘疹，伴瘙痒，皮疹表面无鳞屑，疹间皮肤颜色正常。2 d前出现发热，体温37.3～38.5 ℃。为求进一步诊治，于2020年3月9日就诊于我院急诊科，肾脏内科会诊后以“慢性肾衰竭(CKD5期)”收住入院。患者否认冠心病病史，否认烟酒史，否认药物及食物过敏史。

1.2入院体检 体温36.5 ℃，脉搏92次·min-1，呼吸22次·min-1，血压112/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。心率97次·min-1，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，全腹无压痛及反跳痛。双下肢无水肿。患者全身皮肤潮红，可见片状淡红色斑丘疹伴瘙痒。

1.3入院检查 血常规：白细胞(WBC)3.38×109·L-1，中性粒细胞百分比(NEUT%)0.65%，血红蛋白(HGB)101 g·L-1，血小板计数(PLT)105.0×109·L-1。降钙素原(PCT)<0.5 ng·mL-1，C反应蛋白(CRP)41.7 mg·L-1，红细胞沉降率(ESR)正常。生化常规 ：尿素(UREA)41.20 mmol·L-1，肌酐(CREA)852.4 μmol·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)53.8 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)146.4 U·L-1。凝血全套正常。血气分析 pH 7.238，二氧化碳分压(PCO2)3.88 kPa，氧分压(PO2)10.71 kPa。

1.4入院诊断 初步诊断为：1.原发性高血压(3级，很高危)：①高血压肾损伤，慢性肾衰竭(CKD5期)肾性贫血，肾性骨病，②高血压心脏病，心功能Ⅱ级；2.痛风；3.肝囊肿；4.肾囊肿；5.药物性皮疹；6.上呼吸道感染；7.低蛋白血症。

2 主要治疗经过

2020年3月9日(入院第1天)。患者精神略差，慢性肾病面容，轻度贫血貌。咽部充血红肿，双侧扁桃体肿大，双肺呼吸音低、未闻及干湿性啰音，全身皮肤潮红，可见片状淡红色斑丘疹伴瘙痒。患者自诉规律口服降压药、降肌酐药、利尿药等5个月，无特殊不适，近1个月加用羟苯磺酸钙(批号及生产厂家不详)1片，tid，口服10 d后全身瘙痒，近6 d出现皮疹，瘙痒明显，于入院前1 d已自行停用。目前予以氯雷他定颗粒及复方甘草酸苷胶囊抗过敏治疗。患者入院后出现发热，体温最高38.5 ℃，给予哌拉西林/舒巴坦3 g，q12h，静脉滴注抗感染治疗，计划待体温正常，感染控制，择期行腹膜透析置管术。

2020年3月10日(入院第2天)。患者诉昨夜仍持续发热，体温在37.8～38.5 ℃，间断恶心、呕吐，无寒战、咳嗽、咯痰，喘息、呼吸困难等不适，精神、食欲欠佳，夜间睡眠差，尿量正常，大便通畅。全身皮肤潮红，可见散在斑丘疹，部分融合成片。生化检查：PCT 0.5～<2 ng·mL-1、UREA 41.30 mm·L-1，CREA 835.3 μmol·L-1，葡萄糖(GLU)9.99 mmol·L-1，AST 62.8 U·L-1，ALT 160.4 U·L-1。血常规：WBC 2.87×109·L-1，NEUT% 61.8%，HGB 101.0 g·L-1，PLT 105.0×109·L-1。

2020年3月13日(入院第5天)。患者间断发热，体温最高38.6 ℃，咽部充血红肿减轻，双侧扁桃体仍Ⅱ度肿大，双肺呼吸音低、未闻及干湿性啰音。ESR 11 mm·h-1。IL-6 23.42 pg·mL-1，CRP 28.8 mg·L-1，PCT 0.5～<2 ng·ml-1。生化常规：UREA 42.60 mm·L-1，CREA 922.7 μmol·L-1，AST 45.2 U·L-1，ALT 85.8 U·L-1，ALB 26.53 g·L-1。血常规示：WBC 9.93×109·L-1，NEUT% 49.8%，HGB 111.0 g·L-1，PLT 142.0×109·L-1。皮肤科会诊：患者面部、躯干、四肢可见粟粒至黄豆大小红色斑丘疹，部分密集成片，双下肢可见少量针尖至粟粒大小瘀点；诊断：麻疹样红斑(药物诱发可能性大，追溯患者用药史考虑羟苯磺酸钙引起)。治疗：奥洛他定5 mg，bid，po，炉甘石洗剂外用，必要时可系统、规律给予糖皮质激素治疗。临床药师会诊：除羟苯磺酸钙引起过敏外，不排除哌拉西林/舒巴坦致敏，建议停用，抗感染调整为莫西沙星0.4 g，qd，静脉滴注。

2020年3月16日(入院第8天)。患者仍发热，最高体温为38.9 ℃，伴畏寒，无腹痛、腹胀，颜面部水肿较前加重，全身皮疹较前加重，伴瘙痒明显，且颜面部部分皮疹开始出现破溃、流脓。PCT 2～<10 ng·mL-1，CRP 39.50 mg·L-1，IL-6 64.23 pg·mL-1。血常规：WBC 24.62×109·L-1，NEUT% 70.0%，HGB 105.0 g·L-1，PLT 185.0×109·L-1。生化常规：UREA 15.11 mmol·L-1，CREA 492.7 μmol·L-1，ALB 17.37 g·L-1，AST 47.5 U·L-1，ALT 32.1 U·L-1。临床药师会诊：①考虑重症药疹(羟苯磺酸钙引起可能性大)，建议给予糖皮质激素+丙种球蛋白冲击治疗，并请皮肤科会诊，明确诊断。②患者感染加重，感染部位不明确，不排除皮肤软组织致血行感染或其他部位感染，建议抗菌药物调整为：美罗培南(1 g，q8h，静脉滴注)+替考拉宁(前三剂0.4 g，q12h，静脉滴注，之后0.4 g，q48h)。皮肤科再次会诊考虑急性泛发性发疹性脓疱病。治疗：①甲泼尼龙琥珀酸钠注射液 80 mg，qd，静脉滴注；② 丙种球蛋白0.3～0.5 g·kg-1·d-1，qd，静脉滴注；③盐酸左西替利嗪胶囊 5 mg，po，qd；④炉甘石洗剂适量外用，每天3～5次；⑤呋喃西林溶液及碳酸氢钠溶液交替漱口，每天各6或7次。

2020年3月18日(入院第10天)。患者仍发热，体温最高达39.5 ℃，伴寒战，全身可见出血性红斑，四肢明显，表皮脓疱破溃干燥已结痂，口腔黏膜糜烂已结痂，躯干及头面部蜕皮，咽部略充血，双侧扁桃体肿大明显减轻，上腭糜烂部位渐愈合，无明显渗出。血培养阴性，尿培养提示屎肠球菌>100 000 CFU·mL-1。CRP 7.65 mg·L-1，PCT 0.5～<2 ng·mL-1。血常规：WBC 11.86×109·L-1，NEUT% 42.8%，生化常规：UREA 6.97 mmol·L-1，CREA 188.5 μmol·L-1，ALB 23.67 g·L-1，AST 51.2 U·L-1，ALT 53.8 U·L-1。

2020年3月20日(入院第12天)患者仍发热，体温最高39 ℃，烦躁、焦虑，诉平卧位偶有胸闷气短，间断咳嗽，无明显咯痰；全身水肿，颜面部潮红，躯干及四肢广泛紫红色红斑，压之不褪色，皮肤蜕皮。双下肢腹侧及足背可见散在针尖及米粒大小正常皮肤颜色。口腔黏膜完整，无糜烂。抗感染仍给予美罗培南联合替考拉宁。WBC 7.65×109·L-1，NEUT% 41.2%，EOS 0.2×109·L-1，HGB 57.0 g·L-1(危急值)，PLT 36.0×109·L-1(危急值)。 CREA 215.2 μ mol·L-1，AST 107.1 U·L-1，ALT 93.8 U·L-1。凝血全套：PT 22.6 s，PTA 32.10%，INR 2.08，APTT>170 s，D-D 1.62 mg·L-1，FIB 0.55 g·L-1。经全院会诊：皮肤科、消化科均考虑为药物超敏反应综合征可能性大，一般会累及多脏器受损，肺部、肝脏、血液等。目前患者皮疹、肝损伤、腋窝淋巴结肿大，符合药物超敏反应综合征诊断，病情凶险、病死率高。继续目前糖皮质激素+丙种球蛋白冲击治疗7 d。

2020年3月21日(入院第13天)。患者10：07体温39.7 ℃，口服布洛芬混悬液10 mL及头置冰袋、温水擦浴等降温治疗，12：52体温37.4 ℃，15：03体温35.9 ℃，17：20体温35 ℃，21：00体温<35 ℃。同时患者烦躁不安，喘息、气短明显，有胡言乱语。肝酶较前明显升高，血红蛋白进行性下降，出现明显乳酸酸中毒，病情危重，急转入ICU诊治。

转入诊断：①原发性高血压(3级很高危)，高血压肾损伤，慢性肾衰竭急性加重，肾性贫血，肾性骨病；高血压心脏病，慢性心力衰竭急性加重；②药物超敏反应综合征；③脓毒症；④多脏器功能衰竭(肾、心血管、肝脏、凝血、血液)；⑤上呼吸道感染；⑥肺部感染；⑦尿路感染；⑧皮肤感染；⑨乳酸酸中毒；⑩代谢性酸中毒；重度蛋白质营养不良；痛风；肝囊肿；肾囊肿。

2020年3月22日(入院第14天)。患者因药物超敏反应综合征、脓毒症、感染性休克、多脏器功能衰竭，宣告临床死亡。

3 讨论

3.1药品不良反应的因果关系 根据国家药品不良反应监测中心关于药品不良反应关联性评价标准分析：①患者用药10 d后出现皮肤瘙痒，可耐受，第20天出现皮疹，伴瘙痒加重，用药与出现不良反应有合理的时间关系；②羟苯磺酸钙说明书中明确指出，该药可引起皮肤反应和发热，曾有1例患者被诊断为急性泛发性发疹性脓疱病(重症药疹的一种)；该患者疾病中后期也被诊断为该重症药疹。③患者停药后，全身皮疹仍明显呈进展趋势；④患者停药后未再次使用该药，故再次使用可疑药品是否导致再次出现同样反应表示情况不明；⑤患者既往无药物过敏史，合并药物布洛芬，虽有导致相关不良反应报道，但患者既往已使用多年，且患者明确表示服用羟苯磺酸钙10 d后出现瘙痒，20 d后出现皮疹伴瘙痒加重，故该不良反应不可用其他长期使用降压药、口服肠道吸附剂、利尿药等联用药物及患者原发病情进展等其他治疗措施来解释。综上所述，该患者由羟苯磺酸钙导致药物超敏反应综合征的不良反应符合关联程度级别的“很可能”。Naranjo不良反应量表评分为 7分，因果关系为“很可能”。

3.2患者死亡病因分析 DIHS又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，是一种严重变态反应，表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞(eosinophils，EOS)增多、外周血异型淋巴细胞增生、肝功能受损或其他脏器功能损害，其发生率为 1：10 000～1：1000[6]。与普通型药疹不同的是，停止使用致敏药物后皮疹不会很快消退，可出现再次加重(双峰)或多次加重(多峰)现象，皮肤症状一般于服用致敏药物后2～6周(平均3周)出现。患者皮疹出现数天前，常出现瘙痒和发热的前驱症状，体温可波动在38～40 ℃，持续数周。早期皮损多为泛发的麻疹样斑疹或斑丘疹，也可为湿疹样或荨麻疹样，少数可出现无菌性脓疱和紫癜等损害[7]。病死率高达 10%[8]，与Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalized exanthema-touspustulosis，AGEP)及中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)同属于重症药疹。

该病例服用羟苯磺酸钙10 d后出现瘙痒，20 d后出现皮疹并加重，停用羟苯磺酸钙后皮疹持续加重，合并高热，初诊为麻疹样红斑，给予口服抗过敏药及炉甘石外用，病情未见好转。随着病情的进一步加重，皮疹出现脓疱并破溃，部分融合成片，间断反复高热，重新诊断为急性泛发性发疹性脓疱病，予以糖皮质激素+丙种球蛋白冲击治疗。同时考虑患者合并全身感染，给予美罗培南+替考拉宁强效抗感染治疗。在整个治疗过程中，患者始终高热不退，虽皮疹破溃较前有好转，但血红蛋白及血小板持续降低报危机值，凝血异常，肝功能损害，淋巴结肿大，抗感染治疗无效。随着病情的进展，患者出现DIHS典型特征并申请多学科的诊疗，最终才明确诊断为DIHS。患者确诊DIHS后，继续积极给予糖皮质激素+丙种球蛋白冲击治疗，但还是出现乳酸酸中毒、脓毒性休克、多脏器功能衰竭而死亡。

目前为止，羟苯磺酸钙报道的不良反应并不多见，有报道发生皮肤反应及发热。严重皮肤反应报道有3例[11-13]，分别诊断为：急性泛发性发疹性脓疱病、大疱性表皮坏死松解型药疹、中毒性表皮坏死松解症，其中诊断为中毒性表皮坏死松解症的患者最终死亡。单纯发热报道有6例[3，14-17]，停药后均好转。该患者前驱症状为瘙痒，继而出现皮疹、发热，且早期皮疹无特异性，嗜酸性粒细胞亦无明显升高，难与普通药疹鉴别，给诊断带来一定的困难，直到出现典型症状才确诊，但患者病情进展较快，为时已晚。目前国际上对DIHS的诊断尚无明确标准，应用较广泛的是2006年日本提出的诊断标准[18]：①使用特定药物后迟发性发病，皮疹广泛，多数患者可进展为红皮病；②停用致病药物后症状迁延>2周；③发热>38 ℃；④伴有肝功能损害；⑤伴下列1项以上血液学改变：白细胞升高(>11×109·L-1)、异型/非典型淋巴细胞>5%，嗜酸性粒细胞升高(>1.5×109·L-1)；⑥淋巴结肿大；⑦HHV-6活化。具备以上7项为典型DIHS；具备1-5项为非典型DIHS。此患者具备以上6项，诊断DIHS明确。

4 总结

总体来说，羟苯磺酸钙引起的不良反应少见，尤其是严重药疹及发热，引起死亡的不良反应更是罕见。防治羟苯磺酸钙引起的DIHS，最重要的是及早鉴别和诊断，若患者出现发热、皮疹、肝功能损害三联征时应高度怀疑DIHS，立即停用，并且禁止其他可能引起DIHS的药物。如患者局部症状较轻，仅出现局部皮疹、瘙痒等不适，未出现发热、肝脏和其他脏器受累，可口服抗过敏药物，局部外用激素对症处理。如病情严重，应及时住院对症支持治疗，DIHS的治疗药物主要是糖皮质激素，大部分患者疗效显著，必要时可联用人免疫球蛋白控制病情。皮肤溃烂合并感染者给予抗菌药物治疗。因DIHS的临床表现多样化，病情轻重不一，治疗应注意遵循个体化原则。