阿戈美拉汀联合普拉克索治疗特发性快速眼球运动睡眠期行为障碍合并焦虑抑郁30例*

尤红，梅俊华，徐金梅，陈国华，刘敏珍，龚雪，杨青

(武汉市第一医院神经内科睡眠医学中心，武汉 430022)

快速眼球运动睡眠期行为障碍(rapid-eye-movement sleep behavior disorder，RBD)是临床常见的快速眼球运动(REM)期异态睡眠疾病，是一种以REM睡眠期间伴随梦境及肢体活动为特征的睡眠疾病，诊断主要依靠临床症状及多导睡眠监测(polysomnography，PSG)。根据病因可分为特发性RBD(iRBD)和继发性RBD(sRBD)，临床上以iRBD多见，约占60%[1]。氯硝西泮、褪黑素、多巴及多巴受体激动剂等药物受到不同等级的治疗推荐[2]。iRBD患者常合并情绪问题，睡眠异常行为也容易导致焦虑、抑郁情绪的出现[3]。但当iRBD合并焦虑抑郁时，上述药物仅能改善iRBD症状，不能改善情绪问题。而阿戈美拉汀是褪黑素受体激动剂和5-HT2c受体拮抗剂，既可改善焦虑抑郁，又可改善睡眠异常行为。目前，普拉克索治疗iRBD症状疗效已得到临床认可，但阿戈美拉汀单独应用于iRBD疗效不确切，因此，2018年 9月—2021 年 12月，笔者以iRBD合并焦虑抑郁患者的睡眠、心理状态及临床症状为观察指标，通过随机对照研究观察阿戈美拉汀联合普拉克索治疗iRBD合并焦虑抑郁的临床疗效。

1 资料与方法

1.1临床资料 纳入标准：①年龄18～75岁；②符合2017年《中国快速眼球运动睡眠期行为障碍诊断与治疗专家共识》RBD的诊断标准[1]：a.REM睡眠期中出现骨骼肌失弛缓现象(REM-sleep without atonia，RWA)；b.有明确的梦境行为演绎，有临床发作史或PSG监测记录到明确的发作；c.REM睡眠期脑电无痫样放电；d.症状不能被其他病因解释；③符合《综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识》中焦虑抑郁状态的诊断标准[4]。对患者生活和社会功能造成影响的中度以上抑郁均可诊断为抑郁状态，对患者生活和社会功能造成明显影响的中度以上焦虑可诊断为焦虑状态；④能配合完成神经心理学检查。患者或家属签署治疗知情同意书。排除标准：①存在器质性颅脑病变患者；②精神疾病史患者；③生存期不足3个月患者；④服用其他抗焦虑抑郁药物或改善睡眠药物者；⑤严重肝肾功能不全，不能耐受本研究治疗药物者；⑥肝炎病毒携带者/患者、孕妇及哺乳期妇女。脱落标准：①要求退出研究；②发生严重不良反应；③其他不可抗原因需停止。纳入合并焦虑、抑郁的iRBD患者60例，采用随机数字表法，随机盲法分为对照组和治疗组各30例。两组患者年龄、性别、病程、体质量指数等一般资料均差异无统计学意义，资料具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2检查方法

1.2.1影像检查及实验室 完善体格检查、颅脑MRI 及血生化等相关检查以辅助诊断。

1.2.2多导睡眠监测参数及正常值[5]采用澳大利亚康迪 Greal 系列多导睡眠监测仪记录夜间12 h 的睡眠状况，参数主要包括：①睡眠效率(>85%)，监测时总睡眠时间与总卧床时间之间的百分比值。总睡眠时间包括所有的睡眠时间，不包括醒来的时间。②入睡潜伏期(10～30 min)，从关灯到第 1 次睡眠分期记录的时间。③ 觉醒总时间(<30 min)，从入睡到睡眠结束期间觉醒时间总和。 ④觉醒次数(<4)，从入睡到睡眠结束期间清醒的次数。⑤睡眠结构，各期睡眠所占比例，Ⅰ期(2%～5%)、Ⅱ期(45%～55%)、Ⅲ期(13%～23%)、R期(20%～25%)。⑥睡眠中有无异常行为发作及阵发性肌电改变。⑦睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI <5)，每小时睡眠时间内呼吸暂停加低通气的次数。⑧周期性腿动指数(PLM <5)，睡眠中周期性肢体运动次数与总睡眠时间的百分比值。并结合视频由专业睡眠技师判读报告。

1.2.3睡眠、心理量表及RBD筛查量表评估方法 ①PSQI：用于评估患者的睡眠质量，总分21分，得分越高，则该患者睡眠质量越差。②ESS：≥10分为过度嗜睡[6]。③HAMD、HAMA评量表，HAMD：<8分为无抑郁，8～16分为轻度抑郁，17～23分为中度抑郁，≥24分为重度抑郁。 HAMA：<6分为无焦虑症状，7～13分为轻度焦虑，14～20分为中等焦虑，21～28分为重度焦虑，≥29分为严重焦虑。④SAS、SDS为自评量表[7]，主要评定症状出现的频度，各条目得分相加等于原始得分，标准分=原始得分×1.25。SAS标准分<50分即认为无焦虑，50～59分为轻度焦虑，60～69分为中度焦虑，>70分为重度焦虑。SDS标准分<53分即认为是无抑郁，53～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，>72分为重度抑郁。⑤RBDSQ[8]：共有10个大题，包括梦境内容、梦境与行为的关系、致伤和神经系统疾病等方面的内容，总分为0～13分，5分以上认为异常。

1.3治疗方案 根据文献[1]诊疗防护措施为A级推荐，入组患者均告知安全的睡眠环境，推荐方法包括在地板上放置床垫、将家具的边角用软物包裹、对玻璃窗进行安全性保护、睡前移去潜在的危险物品，如利器、玻璃、水杯水壶等。此外，建议患者同床者与患者分室居住，直到患者RBD症状得到有效控制。同时，患者需规律作息时间，避免有精神兴奋作用药物的使用和乙醇的刺激。两组患者均给予普拉克索片 (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，进口药品注册证号：H20140917，规格：每片0.25 mg)0.125 mg，每晚1次，po；治疗组在此基础上加用阿戈美拉汀(江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20143375 ，规格：每片25 mg)25 mg，睡前，po，坚持服用3个月。

1.4观察指标 在治疗前和治疗3个月后采用PSQI、ESS、HAMD、HAMA、SAS、SDS、RBDSQ对入组者进行面对面量表评估。并监测药品不良反应：所有入组患者1及3个月时完善肝功能检测，观察并记录研究期间药物的不良反应情况。

2 结果

2.1多导睡眠监测结果 两组PSG各参数比较，差异无统计学意义。见表2。

表2 两组患者睡眠多导监测(PSG)参数比较

2.2治疗前后相关量表评分 治疗前两组PSQI评分比较，差异无统计学意义(t=1.301，P=0.198)；ESS评分比较，差异无统计学意义(t=1.63，P=0.108)；资料具有可比性。治疗后两组PSQI、ESS评分均低于治疗前，均差异有统计学意义(均P<0.05)，且治疗组评分降低较对照组更为显著。见表3。

表3 两组患者治疗前后睡眠相关量表评分比较

治疗前两组HAMA评分比较，差异无统计学意义(t=0.048，P=0.962)；HAMD评分比较，差异无统计学意义(t=0.866，P=0.398)；SAS评分比较，差异无统计学意义(t=-0.620，P=0.543)；SDS评分比较，差异无统计学意义(t=-0.311，P=0.759)；资料具有可比性。治疗后两组HAMD、HAMA、SAS、SDS评分均低于治疗前，均差异有统计学意义(均P<0.05或P<0.01)，且治疗组评分降低较对照组显著。见表4。

表4 两组患者治疗前后情绪相关量表评分比较

治疗前两组RBDSQ评分比较，差异无统计学意义(t=0.506，P=0.619)；治疗后两组RBDSQ评分均低于治疗前，均差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，且治疗组RBDSQ评分降低较对照组显著。见表5。

表5 两组患者治疗前后RBDSQ量表评分比较

2.3不良反应 治疗组出现药品不良反应8例，主要表现为头晕、嗜睡、恶心等症状，基本在约1周缓解或消失，遵医嘱继续服药治疗，未见肝肾功能损伤病例，无病例脱落。

3 讨论

RBD作为一种具有独特表现的睡眠疾病，主要表现为鲜活或暴力的梦境及其与梦境相关的行为或情感反应，临床上十分常见。特征是在REM睡眠期出现持续或间歇性肌张力增高、多梦及梦境演绎行为，从肌肉抽动到各种复杂剧烈的行为动作，如讲话、唱歌、喊叫、挥拳、跳跃、坠床等症状[1]。睡眠异常行为的存在，会破坏患者的睡眠，甚至产生自伤及伤人行为，给同床者带来恐惧，也会造成一定的社会经济损失。丹麦一项评估社会影响的研究就表明：iRBD疾病对患者其伴侣和社会具有重大的社会经济后果[9]。而视频多导睡眠图(video-polysomnography ，v-PSG)是必不可少的诊断iRBD的手段[10]，临床症状+PSG监测到RWA是主要的诊断标准。本研究通过对住院iRBD患者进行较完善的病史采集、体格检查及相关检查，通过PSG监测REM期睡眠行为异常，定期随访收集资料，从而进行分析研究。

iRBD作为REM睡眠期睡眠疾病，其行为活动与REM期睡眠密切相关，两者之间存在复杂的门控关系[11]。2018年一项研究表明，REM睡眠在巩固最近获得的记忆中起长期储存的作用[12]，这表明REM期睡眠与情绪存在相关性，而焦虑、抑郁的情感记忆可在REM睡眠中强化巩固，从而对REM期的行为产生影响，因此，焦虑抑郁的存在可能会诱发加重iRBD的症状。多项研究表明iRBD患者的抑郁和焦虑很常见[13-14]。本研究中iRBD患者的心理量表提示存在不同程度的焦虑及抑郁表现。

目前，普拉克索作为多巴受体激动剂，可改善iRBD症状，并已在临床取得广泛认可及使用[15-16]。但合并焦虑抑郁时，如果仅改善iRBD症状，情绪问题得不到解决，则病情迁延、疗效变差，甚至会加重iRBD症状。故治疗方面应兼顾改善iRBD症状与情绪两方面，使临床更大获益。但是，部分5-HT再摄取抑制剂可引起和(或)诱发REM 睡眠期无肌张力弛缓(RSWA)和(或)RBD[17-19]。因此，临床上需要寻找一个适合iRBD患者的抗焦虑抑郁症状药物。阿戈美拉汀作为激动褪黑素受体及拮抗5-羟色胺受体，既能调节睡眠，也能改善焦虑、抑郁状态[20]。多项临床研究[21-23]证实它具有明显的抗抑郁作用，对抑郁以及伴随的焦虑症状均有较好的疗效，但对于改善iRBD症状的研究较少。因此，本研究对比普拉克索单药治疗与联用阿戈美拉汀治疗iRBD症状的疗效。药物安全性方面，部分文献研究显示：阿戈美拉汀治疗的副作用发生率较低，且对体质量无影响，不影响性功能，也不会引起停药综合征[24-25]，但应注意存在激越及静坐不能等严重不良反应[26]。本组病例未出现严重不良事件，提示其药物安全性较高，但仍需密切监测肝肾功能下用药。

本研究显示阿戈美拉汀联用普拉克索对PSQI、ESS、HAMD、HAMA、SAS、SDS、RBDSQ等睡眠心理量表评分下降较单用普拉克索组更加显著，特别是自评及他评心理量表评分的下降，提示对于iRBD症状方面，两药联用较单药治疗疗效更佳，且对于iRBD合并的焦虑抑郁，两药联用较单药治疗改善更显著。

本研究观察阿戈美拉汀联合普拉克索治疗iRBD合并焦虑、抑郁患者的临床疗效，发现iRBD患者合并睡眠情绪问题常见，结果表明阿戈美拉汀联合普拉克索具有较好的疗效，不仅能改善iRBD症状，也能对抗焦虑抑郁症状，减轻患者的痛苦，为临床提供一个可行的方案参考。但因单中心、样本量少、分组少等因素，有待在今后能采用多中心、多组随机对照试验方法，增加随访、了解心理背景等措施，甚至对于iRBD症状不明显但情绪问题突出患者，或可观察单用阿戈美拉汀治疗的疗效。