基于“肺肠同治”探讨肺炎喘嗽与肠道菌群的关系*

王晓利,任玉梅,李玮

1.河南中医药大学第二附属医院/河南省中医院,河南 郑州 450002; 2.河南中医药大学,河南 郑州 450046

“肺肠同治”是以中医藏象学说“肺合大肠”为理论基础,经过历代医家发挥、实践确立的治疗原则,是临证中治疗肺系、肠系疾病的重要指导思想。肺炎喘嗽是小儿常见的肺系疾病之一,以热、咳、痰、喘为主要临床表现,属现代医学儿童肺炎范畴,选用合适的抗生素是其主要治疗手段。研究显示,抗生素可影响重症肺炎患儿的肠道微生态状态,尤其是婴幼儿使用抗生素后极易发生肠道菌群失调[1-2]。

肠道菌群是人体“第二基因库”[3],和疾病息息相关,对人体健康有重要的影响,同时也是肠肺轴的重要组成部分,是肠肺微生态的重要内容。因此,从中医藏象学说出发,基于“肺肠同治”相关理论,探讨调节肠道菌群在肺炎喘嗽治疗中的作用具有一定的意义。笔者从肺合大肠理论与肺肠轴相关研究两方面阐述了肺肠同治的理论基础,以及肺炎喘嗽与肠道菌群的交互关系,以期为小儿肺炎喘嗽的诊疗提供新的思路与方向。

1 肺肠同治理论的基础和现代研究

1.1 理论基础——“肺合大肠”肺合大肠最早记载于《黄帝内经》。《灵枢·本输》提到:“肺合大肠,大肠者,传导之腑”。在《灵枢·经脉》中也有关于肺手太阴之脉络大肠以及大肠手阳明之脉络肺的记载,强调了肺与大肠在经络与功能上的联系,奠定了肺合大肠的理论基础。张仲景则首次将《黄帝内经》中肺合大肠的理论应用于临床实践中,初步形成了肺肠同治的理法方药体系,如对阳明实热,燥屎内结导致的腹满而喘等症,应用承气汤等苦寒沉降之属下泄实热,通腑利气,气通则喘止。至隋唐时期,巢元方在《诸病源候论》更为深入地阐述了肺肠之间生理病理的相关性。后世医家在此基础上不断总结、发挥,逐渐形成了完备的肺肠同治理论。

在生理上,肺与大肠互因互用。《素问·六节藏象论》记载:“肺者,气之本。”认为肺总司一身之气的生成与运行。只有肺主气的功能正常运行,一身之气才能化生有源,气的升降出入才能通畅条达,大肠传导、主津的功能得以正常运转。此外,《素问·经脉别论》认为肺有“通调水道”的重要作用,气能行津,通过肺气的宣发肃降将水谷精微输送至全身各个脏腑,大肠得到精微物质的滋润濡养才能行使正常的生理功能。同样,大肠传导功能正常,人体糟粕得以及时排出体外,保障气机的通畅,亦有利于肺气的宣发肃降,使精微物质得以输布全身。因此,只有当肺与大肠二者配合协调,人体才能正常运转。

在病理上,肺与大肠亦相互影响。《素问·咳论》曰:“肺咳不已,则大肠受之,大肠咳状,咳而遗矢。”阐述了肺病日久,其宣发肃降功能失调,大肠不能行使正常的传导功能,导致开合失司,咳而遗矢。又如《灵枢·四时气》曰:“腹中常鸣,气上冲胸,喘不能久立,邪在大肠。”即邪犯大肠,使其传导不畅,腑气阻滞,进而影响肺的宣发与肃降,出现气上冲胸,喘而不能久立的症状。因此,在“肺合大肠”理论指导下的肺肠同治思想在临床的辨证施治中有着重要意义。

1.2 现代研究——“肺肠轴”“肺肠轴”主要研究肠道与肺部之间的信号串扰[4]。人类肠道的生态系统包含了数以万亿计的细菌、真菌以及其他微生物,它们共同构成一个庞大且复杂的生物反应器[5]。虽然已有许多研究报道了肺部的健康与肠道微生物群之间存在密切联系,如肺炎[6]、慢性阻塞性肺疾病[7]、肺癌[8]乃至新型冠状病毒感染[9]均被证明在不同程度上受肠道菌群的影响,但肠道微生物究竟是如何影响肺部疾病的发生发展,目前仍无统一认识。

中医学认为,肺与大肠以经络为桥梁,以气为媒介,使得二者得以相互沟通、联系。现代组织胚胎学相关研究也发现,肺与肠主要是由原肠分化发育而成,同时消化道和呼吸道的上皮组织均来源于原肠胚的内胚层[10]。刘声等[11]进一步研究发现,胚胎早期肺与肠在上皮形态上保持一致,上皮细胞增殖、凋亡无显著性差异。胚胎各期肺与回肠、结肠上皮组织活性蛋白物质无显著性差异,在一定程度上证明了肺与肠在组织与结构上的同源性。另外,有研究对胚胎期的肺与肠进行基因表达图谱分析,发现二者在基因表达水平上也具有一定的同步性[12]。

随着研究的不断深入,越来越多的证据表明,肠道微生物及其代谢物产物参与调节人体生理病理的重要环节,包括免疫反应和炎症等。应用抗生素破坏小鼠肠道微生物群落增加了脂多糖诱导的肺部炎症反应,肺泡灌洗液中白细胞介素6的含量较空白组升高,肠道微生物群分析显示,抗生素干预后小鼠的细菌数量及种类显著减少[13]。Qian等[14]发现,肠道菌群的多样性可以通过调节Th1/Th2平衡来预防哮喘。Zhang等[15]发现,肠道微生物的代谢产物醋酸盐能有效抑制支气管肺发育不良新生小鼠的肺部炎症反应,同时降低肠道埃希菌-志贺菌的比例。这些研究不但为“肺合大肠”理论提供了现代科学依据,同时也为肺肠同治的研究提供了一定的思路与方向。

2 肠道菌群与肺炎喘嗽的交互关系

2.1 肺炎喘嗽对肠道菌群的影响胃肠道症状是儿童肺炎的主要伴随症状之一,研究显示,25.0%～52.9%的肺炎患儿在肺炎发生同时或治疗过程中伴随腹泻症状,且多数伴有杆/球菌比例失调[16]。这表明由肺炎导致肠道菌群的紊乱可能是并发腹泻症状的主要机制。杜天华[17]发现,反复肺炎患儿存在肠道微生态的失衡,且患儿血浆D-乳酸水平升高,提示反复肺炎会引起患儿肠道黏膜通透性的增加,导致肠道黏膜的屏障功能受损。陈善佳等[6]将健康新生儿与肺炎新生儿粪便分析比较后发现,肺炎组肠道菌群多样性明显低于正常组,且粪便中短链脂肪酸水平与正常组有明显差异。此外,梁泳淋等[18]通过鼻内接种肺炎链球菌构建肺炎小鼠模型,结果发现,与正常组相比,模型组梭菌属、乳酸菌属等以短链脂肪酸为主要代谢物的肠道菌群丰度降低。因此儿童肺炎能影响肠道菌群丰度,改变肠道微生态,其机制可能涉及短链脂肪酸相关的免疫炎症反应。

2.2 肠道菌群对肺炎喘嗽的影响肠道菌群的稳态在维持人体健康中发挥着重要作用,而这在婴幼儿群体中尤为重要。婴幼儿肠道菌群尚未建立完善,处于动态的变化过程,在此期间易受到早产、分娩方式、环境等因素干扰,并对儿童未来的肺部健康造成一定影响[19-20]。研究显示,经抗生素诱导肠道菌群失调的小鼠在滴鼻感染肺炎支原体后,其肺组织第3天和第7天支原体载量和炎症病理评分较正常组明显增加[21]。另一项研究发现,将清除肠道菌群的小鼠鼻内感染肺炎链球菌后,其肺泡巨噬细胞吞噬肺炎链球菌的能力较正常组减弱,进一步通过粪微生态移植后,其肺部细菌计数和肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-10水平趋于正常[22]。此外,也有研究表明,对早产儿使用口服益生菌治疗能有效降低其发生肺炎的风险[23]。对重症肺炎患儿应用肠内微生态营养辅助治疗能有效促使患儿肠道菌群恢复平衡状态,有助于改善临床症状,减少并发症的发生,其机制可能与抑制炎性反应相关[24]。综上所述,肠道菌群的紊乱可以增加儿童患肺炎风险,加重临床症状,同时也可以通过益生菌治疗改善肺炎患儿临床症状,减少患病风险。但其具体机制目前鲜有报道,仍需进一步探究。

3 中医药调节肠道菌群干预小儿肺炎喘嗽

由于肠道菌群种类和数量十分庞杂,单一作用靶点和途径的药物应用往往十分局限,而中医药同样具有有效成分复杂的特点。在中医基础理论的指导下遣方用药,中药多成分、多靶点、多途径的调节机制更有助于维持肠道菌群的稳态。临床研究证实,在常规治疗方案基础上联合中医药治疗后往往能收获更佳的疗效,同时基础研究表明,中医药可以通过改变肠道菌群丰度调节机体炎症反应、免疫功能以及细胞程序性死亡等过程,有效改善患者临床症状。

3.1 经方的应用《伤寒论》云:“汗出而喘,无大热者,可与麻黄杏仁甘草石膏汤。”方中麻黄与杏仁、石膏相伍,主入肺经,既散发外邪、宣降肺气,又能清泄肺中郁热。临床应用于肺炎喘嗽患儿,可有效改善临床症状,疗效显著[25]。李晓丹等[26]应用麻杏石甘汤灌肠治疗婴幼儿肺炎喘嗽,与单纯西药对症治疗相比,能更好地改善肠道菌群丰度、提高患儿的黏膜免疫功能,其机制可能与降低机体炎症反应水平相关。此外,实验研究显示,邪热壅肺型小鼠的肠道菌群结构及其组成紊乱,经麻杏石甘汤干预后,小鼠高热、喘促等症状得到明显改善,其肠道菌群菌与短链脂肪酸产生相关的菌属丰度增加[27]。

葶苈大枣泻肺汤、千金苇茎汤均出自《金匮要略》,均是临床治疗小儿肺炎喘嗽的常用药。加味葶苈大枣泻肺汤联合西医常规治疗能调节支原体肺炎合并支气管哮喘急性发作患儿的肠道菌群,改善免疫功能,有效缓解临床症状[28]。给予小儿肺炎患者千金苇茎汤联合阿奇霉素治疗后,CD4+、CD25+Treg细胞的活性及表达显著升高,控制炎症反应,其机制可能与调节肠道菌群有关[29]。

3.2 后世时方的应用宣白承气汤出自《温病条辨》:“肺气不降者,宣白承气汤主之。”由生石膏、杏仁、瓜蒌皮、生大黄组成,有宣降肺气、化痰止喘、通腑泻热之功效,是宣肺通腑法治疗小儿肺炎喘嗽的代表方剂,临床疗效确切[30]。应用宣白承气汤联合阿奇霉素治疗小儿肺炎能有效改善患儿体内炎症因子水平,提高临床疗效,改善短期预后且安全性更好[31]。包春秀等[32]研究发现,加味宣白承气汤联合西医常规疗法治疗痰热闭肺型肺炎患儿疗效显著,其机制可能与调节肠道有益菌数量以及肠道黏膜免疫功能有关。此外,研究发现,柴葛芩连汤可以通过调整肺炎喘嗽湿热闭肺证患儿的肠道微生态平衡,增加其肠道菌群的多样性,调节菌群结构,改善患儿症状[33]。清肺饮亦能通过调节肠道菌群对肺炎患儿发挥抗炎和调节机体免疫的作用[34]。

综上所述,中医药尤其是经方通过调节肠道菌群治疗小儿肺炎喘嗽确有疗效。越来越多相关研究对中医药治疗肺炎喘嗽临床理论及实践的完善发挥了一定的指导作用,但目前多数研究还处于初步探索阶段,亟需新方法、新思路,以对其进行更进一步的深入研究。

4 小结与展望

肺炎喘嗽是威胁儿童生命健康的主要疾病之一,因此在目前的治疗方案基础上探索更加稳定、有效的诊疗手段具有重要意义。基于上述讨论,在中医药理论的指导下,将肺合大肠理论与肺肠轴现代研究的有机结合可能是治疗小儿肺炎喘嗽的重要研究方向之一。

虽然目前关于肺炎喘嗽与肠道菌群的研究取得了一定的进展,但未来仍有许多问题亟需解决。(1)研究证明,不同人群之间的肠道菌群有明显的差异性,可能受到基因型、饮食、年龄、环境等的影响[35]。这与中医理论中的体质学说有一定的相似性,体质学说认为,人的体质具有个体差异性,受到先天禀赋、年龄因素、性别差异、饮食等因素影响[36]。未来可考虑将肠道菌群与体质学说结合,因人制宜,通过对肺炎喘嗽患儿的个性化治疗以获得更好的临床疗效。(2)《素问·四气调神大论》指出:“圣人不治已病治未病,不治已乱治未乱”,或许能通过调整饮食结构、合理添加益生菌等改善儿童肠道菌群稳态从而达到未病先防、既病防变的目的。