盆腔炎性疾病后遗症血瘀证与炎性反应相关性研究概况*

易文婧，周小月，刘丽

1 黑龙江中医药大学 黑龙江哈尔滨 150040

2 黑龙江中医药大学附属第一医院 黑龙江哈尔滨 150040

盆腔炎性疾病（Pelvic inflammatory disease，PID）是一种由病菌侵袭所致的女性上生殖道病变，主要涉及子宫内膜、输卵管、盆腔结缔组织等的炎症[1]。如果盆腔急性炎症未能得到明确有效的治疗，或病人素体体质不良导致炎症迁延不愈，就会演变成SPID。SPID的常见临床表现有不孕、异位妊娠、PID持续反复发作、慢性盆腔痛等。该病在育龄期女性中发病率较高，且经久不愈屡屡发作，给患者的生理、心理经济方面都造成了一定的困扰与负担。但SPID的发病机制至今仍未完全阐明，是目前国内外妇科领域研究的热点。从中医学理论来看，湿热毒邪残存于血室、冲任，与气血相搏，聚结成血导致了SPID的发生，血瘀为SPID的关键病机。现代研究认为其发病机制与炎症反应因子，血液流变，细胞凋亡及氧自由基等因素有关[2]。其中炎症反应是重要的机制之一，在SPID的发病进展过程中，炎性因子及其代谢产物发挥着关键的作用。有研究表明，血瘀与炎症反应具有较强的相关性，因此炎症反应及炎症因子成为了近些年的关注焦点。故本文对近年来SPID血瘀证与炎性反应相关性研究进展进行论述。

中医对盆腔炎性疾病后遗症血瘀证认识

中医古典文献中并没有“慢性盆腔炎”盆腔炎性疾病后遗症等病名，但根据SPID的症状和体征，可将其归属为“热入血室”“妇人腹痛”“癥瘕”“不孕”等病范畴[3]。古代医家认为，此病的根本病机是瘀血阻滞冲任。《景岳全书·妇人规》云：“瘀血留滞作癥，惟妇人有之，其证则或由经期，或由产后，凡内伤生冷，或外受寒邪……总由血动之时，余血未净而一有所逆。则留滞日积而渐成癥矣”[4]。《诸病源候论》云：“若经血未尽，而合阴阳，即令妇人血脉挛急，小腹重急、支满，胸胁腰背相引，四肢酸痛，饮食不调，结牢”[5]。由此可见，本病多是由于经期、产后、流产后调护失常，经血未净行房事导致外感湿热毒邪，入于胞宫更与气血互结，瘀阻冲任故而发病。SPID的最主要症状是慢性盆腔痛，《素问·举痛论》有云：“通则不痛，痛则不通”，中医病因病机理论认为气滞、热毒、气虚、寒凝、痰浊等原因均可导致血行受阻或瘀积，故血瘀是导致“盆腔痛”的核心病机。

关于SPID的病因病机，现代医家也有各自的看法与见解。许润三教授[6]认为：当人体正气相对不足时，病邪趁虚经阴门侵袭并壅遏于血室、胞络，必然会导致冲任气血运行受阻，经脉瘀滞不通，最终导致“瘀血”的产生。瘀血不仅是SPID的病理产物，还是导致SPID发生的重要发病机制。“不通则痛”从而导致慢性盆腔痛这一主要证候。夏桂成教授[7]对于SPID的病因病机有也其独到的见解。在他看来，引起盆腔炎的关键病因为“湿、热、瘀、毒”。妇人在月经期、产褥期、流产期或宫内进行手术后同房，此时胞络空虚正气不足，湿热毒邪乘虚而入，与瘀血互结于血室，导致冲任督带受损，从而任脉不固，带脉失约。亦或是由于冲任二脉被湿热毒邪所阻，因而造成气血运行不顺。若人体正气逐渐恢复，正胜邪退，邪去则正安，盆腔急性炎症趋于缓解。若正气无力抗邪，湿热毒瘀残留于内，气血瘀滞导致癥瘕形成，则逐渐发展为盆腔慢性炎症。“久病入络”是叶天士提出的一种中医病机理论。他认为“数年痛必入络”，“初病在经，久痛入络，以经主气，络主血”，“百日久恙，血络必伤”[8-9]。众所周知，气与血之间具有十分密切的联系，在生理上气为血之帅，血为气之母。当机体处于病理状态时，气与血之间往往相互影响。急性盆腔炎时期，病邪轻浅在经在气，若盆腔炎性疾病未得到正确及时治疗，下腹腰骶疼痛症状持续，病久不愈，久则入络入血。《叶案存真》云：“夫治病先分气血，久发频发之恙，必伤及络，络乃聚血之所，久病血必瘀闭”[10]。由此可见，“久病入络”多辨为“血瘀证”。

盆腔炎性疾病后遗症血瘀证相关炎性反应

过去对于血瘀证实质的研究，多是集中在血流动力学、微循环改变及一些与血液黏滞相关的指标等方面，但是随着现代医学的发展，人们对血瘀证实质认识的逐渐深入，传统医学中的血瘀证和现代医学中的炎性反应之间的相关性逐渐引起医学界的重视。

1 炎症反应因子研究

SPID是PID持续存在的慢性炎症状态，具备慢性炎症的病理特点。然而大量研究发现部分SPID病变部位并没有发现病原体存在[11]，盆腔被病原体感染后，引起机体免疫异常及炎症病理损伤，炎症因子出现异常改变，这是导致SPID病理改变的主要原因之一。炎症可导致组织细胞的形态及结构损伤，使盆腔组织产生变质、渗出、充血、增生、坏死等病理改变，影响盆腔组织器宫的血流动力学，使其循环、代谢产生障碍，从而导致盆腔结缔组织增厚、粘连、形成包块。在慢性盆腔炎发展过程中，一直伴随着炎症因子的异常表达。炎症因子活化所导致的组织损伤是SPID中最难解决的问题。参与炎症反应的炎症因子主要有肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等。

1.1 TNF-α TNF-α是一种在炎症反应中发挥核心作用的细胞因子，是炎症细胞激活系统的重要组成部分。机体发生炎症反应时，单核-巨噬细胞产生大量TNF-α，而过量的TNF-α又反过来刺激了单核-巨噬细胞，促使其生成并释放大量包括IL-1、IL-8、IL-6在内的炎性介质，进而激活炎症连锁反应，从而加剧机体的破坏[12]。此外，还有研究发现TNF-α能对血管内皮细胞产生影响。TNF-α损伤血管内皮细胞、增加血管通透性，同时使内皮细胞炎症介质的合成与释放增加，诱导血管内皮细胞表面凝血与抗凝机制失衡，促进凝血作用。与此同时，TNF-α能促进组织纤溶酶原激活物的释放产生，共同对血流动力学产生影响[13]。费红梅[14]对124例慢性盆腔炎患者和120例健康妇女的血清IL-1β、TNF-α和IL-4进行检测。结果 显示SPID组血清IL-1β和TNF-α水平较正常组明显升高，而IL-4水平低于正常组，表明当盆腔处于慢性炎症状态时，血清IL-1β、TNF-α等促炎因子的表达升高，与此同时抗炎因子的表达程度会有一定的降低。

1.2 IL-6 IL-6是一种具有多种生物效能促炎症细胞因子，随着它在组织中的含量的变化，能表现出抗炎与致炎的双重生物学效应。组织中正常含量的IL-6对机体有益，IL-6生成过多则会引起一系列炎性损伤。据已有研究显示，在感染、炎症、和体内有肿瘤产生时IL-6的含量会有不同程度增高[15]。赵广兴[16]用混合菌对大鼠进行接种，制备慢性盆腔炎大鼠模型。同时在光镜下观测输卵管病理变化，对输卵管组织的IL-2、IL-6水平进行测定，以此来探讨二者之间的相关性。结果 显示模型大鼠输卵管管壁粘连增粗，有肉芽组织形成，伴有大量炎性细胞浸润，同时输卵管中IL-2、IL-6含量与正常组相比也明显升高。这提示IL-2和IL-6含量可以从某一方面反映输卵管慢性炎症的病变程度，IL-2和IL-6的产生也会加重输卵管纤维化和慢性损伤。熊英等[17]选取了130例患有SPID的女性作为观察组，150例健康妇女为对照组，对两组患者宫颈sIgA和血清IL-8、IL-6水平进行比较，以此来探究宫颈sIgA和血清IL-8、IL-6水平与SPID妇女临床病理特点之间的关联。结果 显示SPID组宫颈sIgA和血清IL-8、IL-6水平明显超过了健康妇女组，其中输卵管炎病人血清IL-8和IL-6升高最明显，这或许是由于输卵管内黏膜与血液供应都比较充足，所以对炎症刺激的敏感性更高。对宫颈IgA和血清IL-8、IL-6三者进行联合检测时，诊断SPID的灵敏度和特异性分别为82.8%，93.6%，其诊断价值显著高于单项指标。这对于SPID的诊断和预测SPID的发病风险可能有潜在的价值。

1.3 CRP CRP是一类由肝脏合成的全身性炎症反应急性期的非特异性标志物[18]，CRP在血液中的浓度与炎性疾病所致的组织损伤程度成正比[19]。卢娟等[20]通过实验发现，机体发生炎症反应时，CRP水平迅速增高，与受体结合活化后，通过凝聚、浸润以及形成炎症因子的方式，造成血管损伤。血液中较高浓度的CRP可以诱导炎症局部产生血管收缩因子，并促使血小板内的花生四烯酸转变成凝血烷A2。同时，CRP可提高组织因子的表达。由于组织因子是外源性凝血途径的始动因子，这些因子的增加会加剧血栓的形成，从而形成“血瘀证”。徐美秀[21]为探究血清CRP和MCP-1表达水平对盆腔炎的诊断价值和病情程度评估，收集了60例患盆腔炎女性作为观察组，以及48例身体健康妇女作为对照组，对其体内CRP和MCP-1含量进行测定。检测结果显示，盆腔炎组患者体内CRP和MCP-1含量高于健康组。同时，随着盆腔炎感染程度不断加重，轻、中、重度盆腔炎患者血清CRP和MCP-1水平依次增高。这证明了血清CRP表达程度与盆腔炎感染程度成正相关。

2 SPID血瘀证与炎性反应相关性

从现代医学角度来看，血瘀证的形成是在各种致病因素的影响下，全身或局部组织器官产生缺血、缺氧、血循环障碍以及血液黏滞性和流变性异常，进而引起各组织器官发生各种病理改变，如炎症渗出、水肿、血栓生成、结缔组织增生、组织变性等[22]。现代医学炎性反应是指具有血管系统的活体组织对致炎因子所产生的防御反应，其中血管反应是炎性损伤的中心环节[23]。

大量研究表明，SPID血瘀证与炎性反应在临床表现及治疗、炎症因子水平和动物模型方面密切相关。在临床表现方面血瘀证与炎性疾病有一定的相似性，例如它们都具有疼痛、发热、包块、肿物等。蒋南等[24]用膈下逐瘀汤治疗气滞血瘀型SPID，并对临床疗效进行观察。经过3个周期的治疗后，SPID患者自觉下腹及腰骶疼痛症状明显缓解。对患者行妇科检查，子宫及其附件压痛、反跳痛等客观疼痛指标也有了显著改善。同时患者体内IL-2、TNF-α、前列腺素等水平较治疗前也有了显著降低。本研究从多方面证明了膈下逐瘀汤对SPID的治疗作用，并推测膈下逐瘀汤可能是从调节SPID慢性炎症状态方面发挥作用。一些学者通过研究发现两者在病理、病机方面也密切相关，二者对机体的血流动力学和血液微循环有类似的影响，从而推测血瘀证与炎性疾病之间相互影响、相互共存也互为因果[25]。梁爱华[26]用致炎物质脂多糖（LPS）与角叉菜胶（Ca）二者联合成功制造了血栓动物模型，这为炎症与血栓形成之间的相关性提供了可靠的证据。炎症通过促进白细胞粘附分子和血管内细胞因子的表达，激活凝血途径，凝血途径激活后又可以反过来促进炎症反应。LPS/Ca造模后，大鼠血液中可检测出高浓度的TNF-α和IL -6。同时该血栓动物模型微循环出现障碍，血小板聚集率、全血粘度增高等血液流变学参数出现异常，符合血瘀证的病理变化。江欢[27]为探究“热毒血瘀证”的生物学基础，对具有该证候的大鼠血液进行分析，发现热毒血瘀证的形成是由于炎症反应引起血液成分和凝血功能的改变，导致微循环障碍和血液流变的异常。

当淋球菌、衣原体等外源性病原体或内源性病原体感染盆腔时，炎症细胞被激活并释放氧游离基，进而活化单核吞噬细胞，使其产生大量的炎症反应因子[28]。炎症因子可引起血管内皮受损，引发血小板激活及血栓形成，介导炎症病理损伤和纤维化的形成。具体表现为盆腔结缔组织增生、子宫活动受限、输卵管增粗粘连、附件形成包块等病理改变。SPID病程日久缠绵难愈，腹痛反复发作，盆腔部位血流循环与微循环障碍，患者血液显示出的“浓、粘、凝、滞”的病理状态，符合中医血瘀证的辨证特点[29]。这从某一方面揭示了SPID血瘀证与炎性反应的相关性。

活血化瘀法在SPID中的应用

SPID的根本病机是瘀血阻滞冲任，治疗当以活血化瘀法贯彻始终。一项关于SPID口服用药规律的数据挖掘结果显示[30]，活血化瘀药及补虚药在SPID的治疗中使用频率最高，其中以当归、赤芍、延胡索最为常用。当归有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效[31]。研究发现，当归有抗肿瘤、抗炎和增强免疫作用。当归的抗炎体系能够抑制地诺前列酮及血清素产生，降低毛细血管通透性，并且可以抑制血栓形成。此外，当归还能抑制炎症后期肉芽增生，同时对提高机体免疫力也有一定作用[32]。赤芍有清热凉血、散瘀止痛的功效。其药理作用显示，赤芍能够改善微循环、抗血栓、镇痛、抗血小板凝聚、保护心血管系统[33]。

在治疗SPID的文献中，活血化瘀剂所占比例最大，其中最常用的处方为四逆散、血府逐瘀汤、当归芍药散、桂枝茯苓丸、少腹逐瘀汤[34]。梁照[35]对金哲教授经验方丹枝饮治疗气滞血瘀型SPID进行临床疗效观察，SPID患者经丹枝饮治疗后总有效率为83.4%，盆腔疼痛程度有明显缓解、中医证候学评分明显降低。师伟[36]用活血化瘀法治疗慢性盆腔炎雌性大鼠，对治疗前后血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平进行探究，结果显示经桂枝茯苓胶囊治疗后，TNF-α、IL-8、IL-1β水平都有明显降低，从而推断出活血化瘀法可能是通过影响SPID大鼠血清TNF-α、IL-8、IL-1β水平来抑制炎症反应从而发挥作用。褚冬梅[37]用少腹逐瘀汤治疗SPID，对血清免疫球蛋白变化和临床疗效进行观察，结果显示SPID中医主症腰骶胀痛、白带异常、下腹冷痛等明显缓解，TNF-α、IL-8、免疫球蛋白水平等较治疗前降低。证实了少腹逐瘀汤在SPID治疗上具有显著疗效，能够明显提高SPID患者机体免疫功能，降低炎症因子水平。

由上述研究资料可以看出，不管是临床患者还是SPID动物模型，用活血化瘀中药治疗SPID都可以看到明显的效果。这也反映了血瘀是SPID的主要病机，活血化瘀中药对SPID患者微循环、血液流变学指标、促进炎症吸收、松解黏连加速组织修复与再生等方面都有明显改善[38]。

讨 论

传统医学认为，血瘀证是SPID的主要病机，活血化瘀是SPID治疗的基本法则，并且应该贯穿始终。活血化瘀中药不仅可以显著改善SPID患者临床症状和体征，而且可以改善其血液的浓、黏、凝、滞状态。现代医学研究认为，炎性反应是SPID的重要发病机制，在SPID发展过程中，始终伴随着炎症因子的异常表达。中西医是两种不同的医学体系，随着中医学现代化的发展，人们对于血瘀证的认知也实现了从宏观层面逐渐转化为微观层面，对血瘀证本质的探究取得一定成果，确立了对血瘀证的客观化诊断标准。大量研究已证实SPID血瘀证与炎症反应在病机、病理及诊治中有着密切相关性。SPID血瘀证与炎症反应关系的深入研究，从某一方面展现了中医辨证诊断的研究成果，是对“证”实质研究的具体展现。但这些客观化诊断指标缺乏特异性和敏感性，因此研究出具有典型特征的血瘀证症状和理化指标，从而使诊断定量化是目前有待解决的问题。同时，目前活血化瘀中药治疗SPID的作用机理多集中在对药味单体的研究上，对于复方中药作用机制的研究不够深入，活血化瘀治疗对SPID炎症因子调节机制总体研究较少，这可以作为日后的研究方向。