血清甲胎蛋白阳性胃癌患者临床病理特征与预后关系的研究

卢顺利 李洪涛 于建平 陈为凯 李安东 陈超 何清远 韩晓鹏

胃癌是全球最常见的消化肿瘤之一，居肿瘤死亡原因第四位[1]。胃癌除常见类型外，还存在特殊类型，如产甲胎蛋白胃癌（alpha-fetoprotein producing gastric cancer，AFPGC），其由外国学者最先报道的1 例胃腺癌伴肝转移的病例，并在患者血清和病理标本中发现AFP 呈阳性，亦称血清AFP 阳性胃癌[2]。AFPGC 的诊断是基于血清AFP 升高并结合免疫组织化学AFP 阳性的结果，但目前免疫组织化学AFP 检测并不是胃癌的常规检测项目，当排除肝炎、肝硬化、原发性肝癌以及生殖系统肿瘤等影响血清甲胎蛋白升高的疾病后，胃癌血清AFP 检测与免疫组织化学AFP检测具有较高的一致性[2]。在所有胃癌中AFPGC 发病率为1.5%～7.1%[3]，是一种罕见的恶性肿瘤，具有高侵袭性、血管侵犯、易发生肝转移等特点，致使患者生存期短、预后差。本研究回顾性分析行胃癌手术患者的临床资料，探讨AFPGC 与普通型胃癌的差异以及AFPGC 的临床病理特征和预后的关系，为临床诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2013 年1 月至2018 年12 月在中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院行手术治疗的原发性胃癌患者1 321 例。纳入标准：1）术前行血清AFP 监测；2）行胃癌手术治疗，且术后病理诊断为原发性胃癌；3）有完整的临床资料和随访资料；4）血清 AFP＞10 ng/mL纳入血清AFP 阳性组，其余纳入血清AFP 阴性组；排除标准：1）伴有肝炎、原发性肝癌、生殖系统肿瘤等疾病引起血清AFP 升高的患者；2）继发性胃癌；3）术前未行血清AFP 水平检测的患者；4）未行手术治疗的患者；5）临床病理资料不详者。根据上述标准，共纳入1 144例患者，其中血清AFP 阳性组53 例，血清AFP 阴性组1 091 例。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 收集入组全部胃癌患者的临床病理资料。包括年龄、性别、原发病灶部位、术后肝转移情况、脉管侵犯、术前血清 AFP 水平及术后期间的变化、术后病理情况（肿瘤的组织学类型、肿瘤大小、浸润深度、区域淋巴结转移情况、肿瘤的分化程度、免疫组织化学HER2）、生存信息以及随访资料。

1.2.2 治疗方案 所有患者均行胃癌手术治疗，对于进展期以及晚期胃癌给予相应降期治疗后再行手术。手术方式分为姑息性手术与胃癌根治术，肿瘤无法根治性切除或无法耐受胃癌根治术者采取姑息性手术，其余行胃癌根治术。术后除绝对晚期、低危的Ⅰ期及无法耐受化疗的患者外，其余常规给予化疗，化疗方案包括：FOLFOX6（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸）、XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）、SOX（奥沙利铂+替吉奥）、单药替吉奥或单药卡培他滨。

1.2.3 随访 通过患者门诊复查、住院、电话、微信等进行随访，随访期间行血清肿瘤标志物检查、胸部X 线及腹部B 超，必要时行腹部增强CT 或胃镜检查；随访时间截至2022 年4 月。

1.3 统计学分析

采用 SPSS26.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较正态分布的使用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用四分位间距表示（M，IQR），组间比较使用Wilcoxon 符号秩和检验。计数资料的比较使用χ2检验或者Fisher 精确检验。单因素生存分析采用Kaplan-Meier 法并绘制生存曲线，用Log-rank 法进行显著性检验；多因素生存分析采用Cox 回归模型。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 AFPGC 与血清AFP 阴性胃癌临床资料比较

本研究1 144 例胃癌患者，其中AFPGC 患者53 例，占同期胃癌患者的4.6%。血清AFP 阴性胃癌的预后优于AFPGC，且1、3、5 年累计生存率分别为92.2%与64.2%、45.1% 与20.8%、25.7% 与13.2%，对两组数据的临床病理资料分析显示：性别、年龄、肿瘤分化程度差异无统计学意义（P＞0.05），而术前血清AFP、肿瘤大小、免疫组织化学HER2、肿瘤部位、浸润深度、淋巴结转移、临床分期、脉管侵犯、手术方式、术后肝转移差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。Kaplan-Meier 生存曲线显示，血清AFP 阴性胃癌生存优于AFPGC，差异具有统计学意义（P＜0.05，图1）。

图1 两组患者生存曲线

表1 AFPGC 与血清AFP 阴性胃癌患者临床资料

表1 AFPGC 与血清AFP 阴性胃癌患者临床资料 （续表1）

2.2 AFPGC 的一般临床特征

AFPGC 患者的1、3、5 年累计生存率分别为64.2%、20.8%、13.2%，其中男性多见（男、女比例为5.6∶1），平均年龄为（58.60±8.72）岁；术前血清AFP 值在11.28～47201 ng/mL，中位数为54.39 ng/mL；免疫组织化学HER2 的1+、2+、3+患者分别为12、13、5 例，阳性率约为56.60%；肿瘤分化程度主要集中在低-未、中分化，分别为25、24 例。临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分别为1、17、33、2 例；肿瘤位于胃上1/3、胃中1/3、胃下1/3 以及累及超2 个部位患者分别为7、1、32、13 例；有脉管侵犯的患者为18 例，约占33.96%；采取姑息手术和根治性手术的患者分别为7、46 例；有术后肝转移的患者为22 例，约占41.50%；术后血清AFP 再次升高的患者33 例，约占62.26%；所有的AFPGC 患者至少给予了1 个周期的化疗药物治疗。

2.3 影响AFPGC 患者预后因素的分析

单因素分析结果显示：患者性别、年龄、术前血清AFP、肿瘤大小、免疫组织化学HER2、肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移与预后无显著性差异（均P＞0.05）；临床分期、肿瘤部位、脉管侵犯、手术方式、术后肝转移以及术后血清AFP 再次升高是影响预后的危险因素（均P＜0.05，表2），再将其纳入COX多因素生存分析显示：临床分期、脉管侵犯、手术方式、术后肝转移以及术后血清AFP 再次升高是影响AFPGC 预后的危险因素（表3）。

表2 AFPGC 患者单因素生存分析

表2 AFPGC 患者单因素生存分析 （续表2）

表3 AFPGC 患者的COX 多因素生存分析

3 讨论

在各种胃癌类型中，AFPGC 被认为最具侵袭性的胃癌之一，与其他型胃癌相比，AFPGC 具有恶性程度高、肝转移倾向以及预后不良等特点。全球报道的AFPGC 发病率不尽相同，其中，国外报道AFPGC 发病率为1%～15%[4-5]，普遍高于国内的1.5%～7.1%，这可能与研究方法以及地区差异有关。在本研究中，AFPGC 约占所有胃癌的4.6%。

既往研究发现AFPGC 具有以下临床特征[6-8]：好发于老年男性、肿瘤分期晚、分化程度差、易发生肝转移、预后差。本研究通过对血清AFP 阳性与阴性胃癌分析发现，阳性组与阴性组男女比分别为5.6∶1和3.8∶1，年龄的平均值分别为58.60 岁和57.24 岁，肿瘤分化程度主要集中在低-未及中分化，分别为100%和95%，差异均无统计学意义；而与阴性组相比，阳性组的肿瘤＞5 cm 占41.51%（22/53），肿瘤多位于胃窦部或累及超2 个部位84.90%（45/53），肿瘤多侵犯浆膜及浆膜外86.79%（46/53），淋巴结侵犯多见于N3 期41.51%（22/53），脉管侵犯33.96%（18/53），术后肝转移41.51%（22/53），差异均有统计学意义，本研究与既往研究相似。AFPGC 具有恶性程度高、侵袭力强、易发生转移、预后差等特点的原因，可能与部分基因被激活有关，Kamei 等[9]研究发现，VEGF-C 在AFPGC 中比在AFP 阴性胃癌中表达更频繁，且AFP具有上调VEGF-C 表达的能力，导致AFPGC 增殖和侵袭。另一项研究发现[10]，AFP 过表达可激活的Wnt信号通路，增加AFPGC 的侵袭性及恶性潜能，并与VEGF 具有相关性。Fujimoto 等[11]通过对AFPGC 免疫组织化学研究发现，HER2 阳性率高达37.1%，且HER2 阳性的普通型胃癌更容易进展为AFPGC，这很有可能是AFPGC 高侵袭性、极易发生转移的重要原因之一。此外，GPC3[12]、SALL4[13]在AFPGC 中也存在高表达，且表达程度与肿瘤分期有关。本研究发现，与血清AFP 阴性胃癌相比，AFPGC 的HER2（3+）5 例，HER2（2+）13 例，其中11 例行FISH 检测，6 例表现为标本扩增，说明HER2 在AFPGC 中具有高表达，影响着AFPGC 的进展及恶性程度，HER2 准确性和标准化的检测对于确定HER2 靶向药物治疗的目标人群至关重要；HER2 在AFPGC 生存分析中未发现有统计学意义，可能与样本量少有关，还需进行多中心大样本研究。目前本研究纳入免疫组织化学指标较少，后续将纳入更多指标进行研究。

各个中心对AFPGC 的生存率的报道各有所不同，5 年生存率从3.2%至50.5%不等，本研究显示，AFPGC 的1、3、5 年累计生存率明显低于血清AFP 阴性胃癌（64.2%vs.92.2%、20.8%vs.45.1%、13.2%vs.25.7%），这可能与胃癌患者血清AFP 异常升高有关。目前，国际上针对血清AFP 异常升高的机制仍存在争议：有观点认为，在人类胚胎期，肝和胃都从前肠演变而来，当胃发生肿瘤时，这些被抑制的基因重新被激活，导致AFP 重新表达；或者认为AFP 是由胃癌肝转移部位的肝细胞增殖和再生过程中产生的。本研究发现术前血清AFP 升高明显，术后患者血清AFP 会显著降低，甚至恢复正常，53 例患者中43 例患者术后血清AFP 下降，其中包括30 例患者血清AFP 降至正常，说明AFPGC 患者血清AFP 可能是由于原发灶肿瘤细胞分泌。但仍有13 例患者术后血清AFP 值未下降，上述两个观点都在本研究中得到了验证。

AFPGC 是一种特殊型的胃癌，发病率较少，研究者们对影响AFPGC 预后的因素尚缺乏统一定论。He 等[3]研究表明，TNM 分期是AFPGC 预后的唯一独立危险因素。Wang 等[14]回顾分析了105 例AFPGC 患者发现，肝脏、腹膜、非区域淋巴结转移和门静脉癌栓是AFPGC 的独立预后因素。而日本一项[15]研究显示，肝转移是AFP 胃癌唯一的独立预后因素。另有研究表明[14,16]，高水平的血清AFP 是AFPGC 的独立预后因素，但也有不同的观点[17]。本研究通过对53例AFPGC 患者单因素和多因素生存分析结果显示：临床分期、脉管侵犯、手术方式、术后肝转移以及术后血清AFP 再次升高是影响AFPGC 预后的重要因素。本研究与上述既往研究存在相同之处：如临床分期晚、脉管侵犯以及肝转移将影响AFPGC 患者的预后，但本研究进一步发现临床分期晚、伴有脉管侵犯的患者尚有存活5 年者，但22 例术后肝转移的患者均未存活5 年，多数于肝转移6 个月左右死亡，说明患者即使行胃癌手术仍有较高的肝转移风险，且严重影响患者预后，目前对于其机制研究尚不明确。不同之处：既往研究发现术前高水平的血清AFP 影响AFPGC 的预后，而本研究发现术前血清AFP 的水平与患者预后无关，而术后血清AFP 水平与患者预后存在密切关系，同时本研究发现，33 例术后血清AFP 再次升高的患者中有24 例患者伴有肿瘤复发或肝转移，再次说明了术后血清AFP 水平可作为AFPGC 预后监测指标，但还需多中心大样本的验证。截止到随访时间存活了7 例患者，均行了胃癌根治术，术后多数患者血清AFP 水平下降，表明早期行胃癌根治术有利于患者的预后。

综上所述，AFPGC 是一种具有恶性程度高、侵袭力强、易发生转移、预后差的罕见性肿瘤，临床分期、脉管侵犯、术后肝转移以及术后血清AFP 再次升高是AFPGC 预后的危险因素，AFPGC 患者即使肿瘤原发灶被切除后，仍有较高的肝转移风险，术前血清AFP 水平与患者预后无关，术后监测血清AFP 水平有利于早发现肿瘤复发及肝转移，早期行胃癌根治术也有利于改善AFPGC 患者预后。