牙源性肿瘤的WHO(2022)新分类

薛 江，孙丽莎,李铁军

(1. 北京大学 口腔医院口腔病理科，北京 100081；2. 北京大学 口腔医院中心实验室，国家口腔医学中心，国家口腔疾病临床医学研究中心，口腔生物材料和数字诊疗装备国家工程研究中心，北京 100081)

世界卫生组织(WHO)第五版《头颈部肿瘤分类》已于2022年3月在线正式发表[1]。新版本中有关牙源性肿瘤及瘤样病变的命名与分类与上一版(2017)分类相比有一些改变。与以往分类一样，牙源性肿瘤的分类主要是基于生物学行为(恶性和良性)和组织发生来源(如上皮性、间叶性和混合性)。良性上皮性肿瘤中新增的一个肿瘤是“腺样成釉细胞瘤(Adenoid ameloblastoma)”，同时对成釉细胞瘤和其它牙源性肿瘤或牙源性囊肿的亚型也做了更清晰地定义和阐释。2017年分类中一些有争议的内容仍然存在，如转移性成釉细胞瘤的性质、成釉细胞纤维牙瘤/牙本质瘤的取舍、某些罕见肿瘤类型(如牙源性始基瘤、牙源性硬化性癌等)的病例积累等。颌骨囊肿中新增了“外科术后纤毛囊肿(Post-surgical ciliated cyst)”，该囊肿曾被称为“上颌外科纤毛囊肿(Surgical ciliated cyst of maxilla)”，后因少见而未被WHO纳入分类，近年来该型囊肿增多，这可能与不断增加的种植相关手术(如上颌窦提升术)以及整形手术有关。本文着重阐述 WHO 新分类中有关颌骨囊肿和牙源性肿瘤的变化部分，并对这类肿瘤相关的新进展进行讨论。表1显示2022年和2017年两版有关颌骨囊肿和牙源性肿瘤的分类。

表1 2022年和2017年世卫组织牙源性病损分类比较

1 颌骨囊肿

外科术后纤毛囊肿(Post-surgical ciliated cyst)是新分类中新增的一种囊肿[1]，以往曾被称为上颌外科纤毛囊肿[2]，是一种罕见的囊肿，与上颌窦手术时呼吸道黏膜上皮植入颌骨相关，40～59岁多见。上颌窦或鼻黏膜的骨内陷入是囊肿的来源，故假复层纤毛柱状上皮衬里是该囊肿的典型特征。近年来报道的少数下颌病例，可能是由自体鼻骨软骨移植的颏成形术或上下颌同时行正颌手术过程中呼吸道黏膜上皮异位陷入引起的[3]。一般该型囊肿从手术到发生具有较长的时间间隔(10～20年)，近年来报道病例的术后时间间隔有所缩短，可能与种植修复过程中使用的上颌窦底提升术有关[4]。囊肿通常无症状，影像学上通常表现为边界清楚的单房透光影。治疗方式为刮治，术后无复发。

牙源性钙化囊肿(Calcification odontogenic cyst,COC)以可发生钙化的影细胞灶为特征，成釉细胞瘤样衬里上皮是该囊肿的另一特征。新分类没有再单列伴发牙瘤的COC(约有24%的COC可伴发牙瘤)，它们的临床行为是一致的。但约3.5%的COC可伴发其它牙源性肿瘤[5]，它们可能与COC的临床行为有所不同。COC的发病可能与编码β -连环蛋白产物的CTNNB1基因(Wnt分子通路)突变有关[6]。CTNNB1/Wnt通路异常也存在于其他含有影细胞的头颈部肿瘤，包括非牙源性肿瘤(如颅咽管瘤和毛母质瘤等)和牙源性肿瘤(如牙本质生成性影细胞瘤、牙源性影细胞癌等)[6-7]。

腺牙源性囊肿(Glandular odontogenic cyst，GOC)有类似腺上皮分化的特征[1]。2017年WHO分类列出了10项明确的病理诊断标准，满足其中7项标准可诊断为GOC[8]。其中两项标准被认为存在于所有GOC中，一是囊肿衬里上皮的厚度不同，从2～3层扁平的鳞状或立方状细胞到较厚的复层鳞状上皮，二是腔面的立方状至低柱状细胞(有时称为鞋钉细胞)，至少局部存在。在2022年的分类中，所有组织学特征均具有特征性，但均不是必需的。在所有GOC中，只有鞋钉细胞被认为是最具特征性的表现，其他表现的一致性较差，因此没有特定数量的标准来支持GOC的诊断[1]。GOC与部分中心性黏液表皮样癌(Central mucoepidermoid carcinoma，CMEC)的组织学表现有一定的相似性。MAML2基因重排曾经被认为只存在于CMEC，最近报道MAML2基因重排也存在于GOC[9]的侵袭性病变中。由于目前对MAML2重排的认识非常有限，我们只能假设在发现MAML2重排的情况下，侵袭性GOC有可能向CMEC发生转变，并且基于MAML2的诊疗应谨慎。

牙源性角化囊肿(Odontogenic keratocyst，OKC)在2017年和2022年的分类中均归入囊肿的分类[1,8]。与OKC发病相关的最常见的基因改变发生在PTCH1基因(Sonic Hedgehog信号通路)，约80%以上的散发和综合征相关OKC病例中存在PTCH1突变[10]。有趣的是，与成釉细胞瘤有关的BRAFp.V600E基因的激活突变在OKC中较少(或没有)发生[11-12]。这些分子发现可能为OKC的非手术药物治疗提供了选择，包括针对散发型和综合征型中体积大且破坏强的病损。目前的研究重点针对SHH相关靶点的小分子选择性抑制剂[13]。此外，病变中结缔组织的成分，即成纤维细胞[14]，也可能成为未来的治疗靶点。

2 牙源性肿瘤

2.1 良性肿瘤 牙源性腺样瘤(Adenomatoid odontogenic tumours，AOT)多携带KRAS基因突变(约70%)，该基因编码丝裂原激活蛋白激酶，参与MAPK通路，KRAS突变热点包括p.G12V和p.G12R两个位点，其突变特征与AOT的临床病理特征并无明确联系[15]。神经皮肤皮脂腺痣综合征(Neurocutaneous schimmelpenning syndrome)患者可能会多发AOT，这是由RAS基因(MAPK通路)的合子后突变引起的，其临床特征包括皮脂腺痣以及眼部、神经、骨骼、泌尿和心血管的改变等。除牙源性腺样瘤外，其它口腔表现还有缺牙、口腔黏膜乳头状病变和颌骨巨细胞性病变[16]。

牙源性钙化上皮瘤(Calcifying epithelial odontogenic tumour，CEOT)目前公认有3种组织学亚型，即透明细胞亚型、囊/微囊亚型和非钙化/朗格汉斯细胞丰富亚型[1]。后一种分型仍有争议，因为这种分型与牙源性钙化上皮瘤(CEOT)相比，与牙源性纤维瘤有更多相似的组织学和临床特征，因此归类为牙源性纤维瘤的淀粉样亚型更为恰当[17]。在AOT中可以看到类似CEOT的区域，这些病例的诊断应该是AOT。已在CEOT中发现了肿瘤抑制基因(PTEN，CDKN2A、PTCH1)和致癌基因(JAK3、MET)的突变，然而到目前为止，这些发现对临床诊治的意义仍有待证实。

新分类中成釉细胞瘤(Ameloblastoma，AM)[8]均有描述性术语做进一步规定，如经典型成釉细胞瘤(Ameloblastoma，conventional)、单囊型成釉细胞瘤(Ameloblastoma，unicystic；UAM)、骨外型/外周型成釉细胞瘤(Ameloblastoma,extraosseous/peripheral)、转移性成釉细胞瘤(Metastasizing ameloblastoma)以及新增加的“腺样成釉细胞瘤(Adenoid ameloblastoma)”，这是基于这些亚型具有不同的临床病理特征。其中，单囊型成釉细胞瘤中的壁型(即纤维囊壁中有肿瘤巢团浸润)和经典型成釉细胞瘤[8]一样，均需要积极的手术治疗。经典型和单囊型成釉细胞瘤均有BRAFp.V600E突变[18]，有报道侵袭性和破坏性肿瘤可能对BRAF靶向治疗有效，它有可能减小肿瘤体积，并最终实现保守手术[19-20]。

腺样成釉细胞瘤(Adenoid ameloblastoma，AdAM)是一种新描述的肿瘤，是一种以筛状和导管样结构为特征的上皮性牙源性肿瘤，肿瘤中常见牙本质样物质[1]。目前，AdAM的报道约有40例，发病高峰在30～39岁(年龄范围为25～52岁)，女性稍多见，其它一般特征与经典型成釉细胞瘤相似[21-22]。好发于下颌骨(约64.7%)，临床上通常表现为颌骨的无痛性肿胀，偶尔伴有疼痛和感觉异常[21]。大多数(约82%)肿瘤表现放射性透光影，偶见边界不清的钙化灶和骨皮质穿孔。组织学上，AdAM表现由成釉细胞瘤样基底细胞组成的筛状结构，基底层胞核极性排列，星网状成分较少，基底细胞可多层并转变为圆形或卵圆形；由立方或柱状细胞形成的导管样结构为该瘤的显著特征，有些腔内可见黏液；可见螺旋样细胞密集灶，形似桑葚(Morules)；约三分之二的病例含数量不等的牙本质样物质，常与透明细胞相邻，少数可见影细胞灶。AdAM和牙源性腺样瘤及牙本质生成性影细胞瘤有相似的镜下特征，与具有牙本质样物质的牙源性癌之间也有相似之处，需要积累资料明确它们之间的鉴别。AdAM的Ki-67增殖指数较高，生物学行为表现局部浸润，复发率在45.5%[21]到70%[22]之间。另外，在AM/UAM中普遍存在的BRAFp.V600E突变，AdAM中却未发现[22]。新分类中新描述的AdAM到底是一种独立肿瘤还是AM的一种组织学变异型，未来还需进一步地病例积累和深入研究。目前，仍需确认以下特点：无BRAFp.V600E突变(成釉细胞瘤频发)、无KRAS(p.G12V,p.G12R)突变(牙源性腺样瘤频发)等。

牙瘤(Odontoma)属于错构瘤，是仅次于成釉细胞瘤的第二常见的牙源性病损，由于许多病例未被报道[23]，其实际发生率可能被低估。在SOX-2阳性的胚胎牙干细胞中WNT/β-catenin通路激活可促进牙瘤形成[24]。发育中的牙瘤可能包含相似牙乳头的软组织、上皮条索以及存在或不存在的牙体硬组织形成。这些特征与成釉细胞纤维瘤(Ameloblasticfibroma，AF)相似，有时两者鉴别困难。以前诊断为成釉细胞纤维牙本质瘤(Ameloblastic fibro-dentinoma，AFD)和成釉细胞纤维牙瘤(Ameloblastic fibro-odontoma，AFO)中，存在类似于AF的软组织成分和牙体硬组织基质成分，新分类仍未列入AFD和AFO[22]，其原因是推测它们均属发育中的牙瘤，但目前这一观点还存在争议。与AF相似，AFD和AFO中普遍存在BRAFp.V600E突变，但牙瘤中却缺乏BRAFp.V600E突变[25]。此外，一些具有局部侵袭性、体积大和术后复发特征的AFO或AFD病例可能更适合归入肿瘤，而不是牙瘤/错构瘤。进一步的分子研究有望阐明AFD和AFO的本质。

牙骨质-骨化纤维瘤(Cemento-ossifying fibroma,COsF)在2017年分类中被定义为良性牙源性间叶性肿瘤，但详细描述是在纤维-骨和骨软骨性病损[8]一节中进行的。新分类将COsF与非牙源性幼年小梁型和沙砾型骨化纤维瘤完全分开[1]。少数COsF的发病与肿瘤抑制基因CDC73 (HRPT2)的失活突变有关，通常见于甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征的病例[26]。COsF也可以是颌骨发育不良的部分表征，其特征是携带GDD1基因突变[25]。散发型和综合征型COsF的镜下特征基本相同，纤维成分和钙化成分的比例具有多样性[27]。需要强调的是，外周型骨化性纤维瘤不应被视为COsF相应的的外周型病变，而应被视为具有矿化[28]的反应性牙龈增生。

在2017年的分类中，纤维成分丰富的牙源性黏液瘤(Odontogenic myxoma)被称为黏液纤维瘤[8]，而新分类中则称其为纤维黏液瘤[1]。该肿瘤中存在MAPK/ERK信号通路的激活突变，这可能作为药物治疗的靶点[29]。牙源性黏液瘤的鉴别诊断包括正常的牙乳头、增生的牙囊、黏液样神经纤维瘤、软骨黏液样纤维瘤、牙源性纤维瘤以及低级别的纤维黏液样肉瘤等[30]。

2.2 恶性肿瘤 新分类将成釉细胞癌(Ameloblastic carcinoma，AMCa)定义为一种组织学上类似AM的原发性牙源性癌[1]，虽然罕见，但其占恶性牙源性肿瘤的30%[1]。它们中的大多数是原发的，但有些可能发生于先存的、长期未经治疗的或复发的AM。镜下，AMCa与AM有相似特点，但具有不同的恶性特征，其诊断标准尚未确定。AMCa至少有中等的细胞或细胞核异型性，核深染，核分裂象活跃，基底细胞拥挤并向其它上皮层扩张；中央坏死可以支持诊断。完全手术切除后的5年生存率约为70%；局部复发率约为40%，远处转移率(主要是肺转移)约为33%，远高于区域颈部淋巴结转移率(约13%)[31]。以基底样细胞为主的AMCa应与基底细胞型AM、基底样鳞状细胞癌和釉质瘤样尤文瘤[32]等肿瘤相鉴别；梭形细胞AMCa应与梭形细胞/肉瘤样鳞状细胞癌鉴别；具有透明细胞的AMCa应与牙源性透明细胞癌相鉴别。

约80%的牙源性透明细胞癌(Clear cell odontogenic carcinoma)病例以EWSR1基因重排为特征[33]。复发率高达40%，局部淋巴结转移比远处转移更常见，死亡率约为11%[33]。鉴别诊断包括颌骨含透明细胞的肿瘤，如CEOT、富含淀粉样的牙源性纤维瘤、有牙本质样物质的牙源性癌、唾液腺原发性或转移性肿瘤(如黏液表皮样癌、透明细胞癌、上皮性肌上皮癌)和转移性肿瘤(如肾细胞癌、黑色素瘤等)。

综上所述，2022年版WHO牙源性肿瘤的新分类与2017年版分类相比变化不大，它主要增加了近年来有关各种肿瘤和瘤样病损分子遗传学方面的研究进展。尽管该分类仍存某些“模糊地带”，但任何疾病的分类都不可能是终止式，相信新版的WHO分类将会刺激新一轮的研究兴趣，它也将成为牙源性肿瘤及其相关病损研究的新起点。