干燥综合征合并足细胞折叠性肾小球病1例

黄思念,李铁坤,姚俊霞,朱 婷,刘继灿,靖红艳,王伟霞

患者女性,66岁,因尿中泡沫增多10余年入院。入院后血压161/72 mmHg。实验室检查:血红蛋白118 g/L,血肌酐78 μmol/L,尿素氮8.3 mmol/L,白蛋白36 g/L;尿蛋白定量1 599 mg/24 h,尿微量白蛋白510.9 mg/L,尿蛋白肌酐比 180 mg/gcr,无血尿;血IgG 21.3 g/L,IgA 4.17 g/L,IgM和补体C3、C4正常;抗RO-52抗体(+),抗SSA抗体(+),抗核抗体(+),均质型1 ∶320,抗SSB、Sm、肾小球基膜抗体均(-);血糖、血脂、肝功能均正常。

病理检查镜检:(肾穿刺)17个肾小球,镜下见肾小球系膜细胞轻-中度增生,伴系膜基质轻-中度增多,节段毛细血管袢不规则增厚,PASM染色示节段毛细血管袢基膜空泡变性、毛糙(图1),少量肾小管萎缩,间质纤维组织轻度增生(约15%),部分肾细动脉玻璃样变性,管腔狭窄。免疫荧光:IgG()、IgG1(+),呈不规则基膜沉积(图2),IgM(),呈弥漫系膜区颗粒状沉积,IgA、C3、C1q、Kappa均(±),Lambda(+),C4、FN、PLA2R均(-)。电镜检查:察见1个肾小球,肾小球毛细血管袢开放尚好,节段袢基膜与系膜脱离、呈扩张状,节段毛细血管袢内疏松层增宽,肾小球毛细血管袢基膜均质性增厚,多处厚400～850 nm,最厚处约1 100 nm;足细胞足突广泛融合,肾小球毛细血管袢基膜内见38～191 nm(平均直径114.5 nm)大小不等的微球体及微管状膜性结构(图3、4)。节段肾小球系膜区可见电子致密物沉积、毛细血管袢基膜内偶见电子致密物沉积。唇腺活检病理:(下唇唇腺)镜下涎腺组织小叶结构存在,导管周围可见少量散在淋巴细胞和浆细胞浸润,浸润淋巴细胞数>50个/灶。

病理诊断:干燥综合征合并足细胞折叠性肾小球病(podocytic infolding glomerulopathy, PIG)。

讨论1992年PIG首次被报道,目前全球合计报道33例PIG,其中27例来源于日本[1]。PIG表现为足细胞整体内折进入肾小球基膜(glomerular basement membrane, GBM),并伴GBM内微结构形成,2008年日本肾病学会将这类形态学改变定义为PIG[2]。鉴于PIG诊断主要依靠形态学改变,特别是电镜改变,其为肾小球疾病的一种短暂形态学损伤,还是一个独立的疾病尚存在争议。目前,PIG的病因和致病因素尚不清楚,临床表现多样化,需进一步分析。

PIG诊断标准:(1)光镜下GBM中出现非嗜银性空洞;(2)电镜下见GBM内有直径50～100 nm的微球和(或)微管结构,可伴或不伴电子致密物[3]。本例在PASM染色切片下节段GBM中出现空泡,电镜显示GBM内见直径38～191 nm不等的微球体及微管状结构,GBM内偶见电子致密物沉积,符合PIG的病理诊断标准。

PIG的临床病理特征具有异质性,其可能与自身免疫性疾病有关或无关,可伴或不伴免疫复合物沉积。首先,自身免疫性疾病中发生的补体途径过度激活,可能在PIG的发病机制中发挥重要作用[3]。本例为老年女性患者,与干燥综合征有关,尿蛋白定量达1 599 mg/24 h,无血尿,肾功能正常。唇腺活检提示干燥综合征,自身抗体阳性,为自身免疫性疾病相关性PIG。其次,PIG可能是许多不同疾病的共同组织病理学模式,PIG的光镜特征可表现为膜性肾病(membranous nephropathy, MN)、局灶节段性肾小球硬化或微小病变性肾小球病变[4]。当免疫球蛋白阳性时,光镜下病变常被诊断为MN;然而,这些病变在电镜下往往缺乏集中分布的电子致密物沉积[5]。本例PIG存在系膜区和GBM内的免疫复合物沉积,但与MN相比,GBM内的电子致密物数量极少,不足以诊断为MN。

鉴别诊断:PIG的光镜下改变与MN相似,本例患者光镜下节段GBM空泡变性,病理易做出MN的初步诊断。免疫荧光染色显示免疫球蛋白集中在系膜区沉积;电镜结果显示GBM内见直径38～191 nm(平均114.5 nm)的微球体及微管状结构,电镜结果不支持MN的诊断。

PIG GBM内微结构形成的病理机制及其与免疫球蛋白沉积的关系尚不清楚,可能与以下因素有关。(1)GBM内微结构可能与足细胞对电子致密物沉积的损伤性反应有关。足细胞参与组成肾小球滤过屏障,电子致密物内的亚裂解C5b-9可引起足细胞的损伤性改变,发生细胞骨架的改变,足细胞内折进入GBM内[5]。(2)除了足细胞损伤外,足细胞基质的生物合成和降解之间失去平衡,导致足细胞退化,足细胞的细胞膜发生出芽形成尖端内折,形成微球或微管结构,并随之发生在GBM内的迁移[6]。(3)GBM的发育异常可能促使PIG的发生。在电镜中通常能观察到新形成的分层GBM,这表明足细胞内折可能是随着新GBM分层的产生而产生[7]。此外,由于绝大多数PIG患者来自东亚,种族或遗传因素可能起一定作用[8]。

PIG是一类新的疾病实体,许多PIG与自身免疫性疾病有关,因此对蛋白尿和潜在自身免疫性疾病患者的肾活检进行仔细的电镜观察非常重要。详细准确的临床病理特征观察,有助于确定PIG的诊断标准和治疗管理指南。