射频消融与肝动脉化疗栓塞术治疗复发性肝癌效果的meta分析*

苟豪贤，贺 凯，李 波，罗 鸣，秦 蜀，刘圣禄，杨小李，2，3△

(西南医科大学附属医院：1.肝胆外科;2.核医学与分子影像四川省重点实验室；3.陈孝平院士工作站,四川泸州 646000)

原发性肝癌在中国是第4常见的恶性肿瘤，具有发病率和病死率高的特点[1]。肝癌患者获得长期生存的主要外科治疗方式包括手术切除和肝移植，然而肝癌术后5年复发率超过了70%[2]，严重影响患者的长期生存。对于原发性肝癌的诊治，现已有权威的中国指南[1]、美国指南[3]和欧洲指南[4]；然而针对复发性肝癌的管理，尚无权威的指南和专家共识可供参考。复发性肝癌不同于原发性肝癌，常表现为残肝体积小、肝功能储备低等，因此复发性肝癌可切除率远低于原发性肝癌[5]，供体的缺乏也限制了肝移植术的应用。因此，针对复发性肝癌的治疗，射频消融(radiofrequency ablation,RFA)和肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization,TACE)是目前常用的改善患者长期生存的重要治疗手段[2]。然而以前针对RFA和TACE治疗复发性肝癌比较的研究存在样本量小、研究结论不统一、非前瞻性等特点，因此本研究通过meta分析的统计学方法，就RFA和TACE对复发性肝癌患者治疗时的长期预后和主要并发症进行对比，以期望为复发性肝癌患者治疗方式的选择提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方等数据库。英文检索词：“radiofrequency ablation”“RFA”“Transarterial chemoembolization”“TACE”“recurrent hepatocellular carcinoma”等;中文检索词：“射频消融”“肝动脉化疗栓塞”“复发性肝癌”等。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：诊断为原发性肝癌，经过肝部分切除、肝移植或RFA 根治性治疗后肿瘤复发的患者；复发性肝癌经影像学诊断后，选择RFA或TACE作为主要治疗手段；以英文或中文两种语言发表的比较RFA与TACE治疗复发性肝癌的临床研究；结局指标为至少报道了1年、3年或5年生存率、完全缓解率和主要并发症中的一项。排除标准：以非中、英文形式发表的研究；单臂临床试验、综述、个案报道、信件；联系作者后仍不能获取目标数据的研究；肝癌复发后，患者同时接受RFA与TACE治疗方式；接受RFA和TACE作为肝移植或肝切除术的桥接治疗手段。

1.3 数据提取与质量评价

按照纳入与排除标准确定纳入文献后，数据的提取由2名研究者独立进行，在提取数据时若有分歧，双方同时再次阅读纳入文献进行资料提取，如分歧仍不能解决，由第3名研究者判定。提取的数据包括：一般资料(第一作者、发表年份、国家、研究类型、样本量、中位年龄、性别比例、Child-Pugh肝功能分级)、复发性肿瘤特征(肿瘤直径、肿瘤数目)及观察结局(1年、3年或5年生存率，完全缓解率，主要并发症)。使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)评分对回顾性研究进行质量评价，该量表满分为9分，≥5分即为高质量研究[6]。

1.4 统计学处理

采用Revman 5.3进行资料的统计分析。各项研究观察结局之间的异质性采用I2检验，如I2≤50.0%，P>0.1，则认为各研究结局无明显异质性，采用固定效应模型；如I2>50.0%，P≤0.1，则认为各研究结局存在明显异质性，采用随机效应模型；若存在明显的异质性，则采用敏感性分析寻找异质性来源。制作漏斗图评估发表偏倚。采用OR及其95%CI和MD及其95%CI分别对二分类变量资料和连续性变量资料进行统计学分析。

2 结 果

2.1 文献筛选情况

检索上述中、英文数据库后检索出可能符合研究标准的文献共1 045篇，根据纳入与排除标准对文献进行筛选，最终确定10项研究[7-16]纳入本次分析，共1 381例复发性肝癌患者。10项研究均为回顾性队列研究，英文9篇，中文1篇。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息及NOS评分结果见表1，复发肿瘤的基本特征及纳入研究观察指标见表2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究的肿瘤特征及观察指标

2.2 mate分析结果

2.2.1生存率

7项研究[7,9-11,13-15]描述了1年生存率，结果显示RFA组在改善患者1年生存率较TACE组具有明显优势(P=0.003)；8项研究[7,9-11,13-16]报道了3年生存率，RFA组3年生存率同样优于TACE组(P<0.001)；6项研究[7-11,14]报道了5年生存率，结果显示RFA组5年生存率高于TACE组(P=0.003)。因此RFA组的短期与长期生存率均优于TACE组(P<0.05)，见表3。

表3 RFA与TACE治疗复发性肝癌生存率比较

2.2.2完全缓解率

4项研究[10-11,13,15]报道了完全缓解率，结果表明RFA组完全缓解率高于TACE组(P=0.020)，见表4。

2.2.3主要并发症

4项研究[11-13,15]报道了主要并发症，包括发热、休克、腹水、肝脓肿、尿潴留、伤口感染。结果表明RFA组主要并发症发生率与TACE组差异无统计学意义(P=0.330)，见表4。

表4 RFA与TACE治疗复发性肝癌完全缓解率与主要并发症比较

2.3 敏感性分析和发表偏倚

本研究使用I2检验表明5年生存率(I2=68%,P=0.008)和完全缓解率(I2=89%,P<0.001)具有明显异质性，采用逐一剔除单个研究的方法寻找异质性来源，未找出完全缓解率的异质性主要来源；但在5年生存率的异质性寻找中发现当剔除KOH等[10]的研究后，异质性发生了较大改变(由I2=68%降至I2=49%)。对本次研究的特征性观察结局1年生存率、主要并发症绘制漏斗图评估发表偏倚，漏斗图基本对称，表明无明显发表偏倚，见图2。

A：1年生存率；B：主要并发症。

3 讨 论

肝部分切除是肝癌的首选治疗手段，但肝癌患者常因合并肝硬化而导致肝功能低下，复发性肝癌患者由于初次治疗时常已行肝部分切除，残肝体积更小。此外，手术切除并发症多且常严重，可重复性低，这限制了外科重复切除在复发性肝癌患者群体中的应用。最新meta分析表明当复发的肿瘤直径≤3 cm时RFA与重复肝切除的总生存期和无进展生存期无差异，但RFA的并发症发生率更小[17]。RFA是一种通过将单个或多个电极插入肿瘤内部，通过高频电流(375～500 kHz)产生热量(60～100 ℃)引起肿瘤凝固性坏死的有效治疗方法[18]，因此其十分强调术者对于肿瘤浸润范围的准确评估，以达到完全破坏肿瘤且不过多损坏正常肝组织的目的。TACE则是一种将血管栓塞剂植入肿瘤主要供血动脉以达到延缓肿瘤进展的治疗手段，其优势在于可同时将高浓度化疗药物局部作用于肿瘤的主要供血动脉，因此相比于全身化疗的毒副反应更小，术者需通过造影检查全面观察肿瘤的供血情况以达到最佳的治疗效果[19]。

本研究结果表明RFA组1年、3年和5年生存率明显优于TACE，且完全缓解率更高，但二者并发症并无明显差异。这一结论与RFA和TACE治疗原发性肝癌疗效对比的研究结果相似[20]。出现这一结果的可能解释是RFA是一种通过物理学的方法完全破坏肿瘤组织，而TACE尽管可以栓塞肿瘤的主要供血动脉，但肝脏肿瘤血供丰富、且术后可以通过侧支循环生长出新的微小供血动脉，因此RFA在可以完全破坏肿瘤组织的前提下优于TACE。然而RFA产生的热量引起的肿瘤凝固性坏死体积有限[21]，因此认为单独行RFA治疗不适合中等或更大的肝脏肿瘤。尽管指南推荐的RFA适应证为单个肿瘤直径≤5 cm，但研究表明当直径>3 cm时，RFA的疗效已明显降低[22]。此外， 当肿瘤与重要的解剖结构(如门静脉与肝动脉的主要分支、下腔静脉、胆囊、胃、膈肌等)毗邻时，为了减少并发症的发生，RFA很难达到完全灭活肿瘤组织的目的，此时联合TACE治疗可能是更佳的选择，这一推测与已有的RFA联合TACE治疗5～7 cm的大肝癌的研究结果类似[23]。因此对于复发性肝癌治疗方案的选择，肿瘤的直径与邻近解剖关系应作为重要参考依据。

本次研究具有一定的局限性：纳入研究均为回顾性研究，这可能会影响结论的可靠性；纳入病例大多为符合米兰标准的复发性肝癌患者，且未针对复发肿瘤直径的大小做亚组分析，因此得出的结论更加适用于较小的复发性肿瘤；此外，复发性肝癌的治疗为多学科综合治疗，常联合免疫和靶向治疗，而非单一RFA和TACE治疗，因此部分患者采取的联合治疗方案可能影响研究结论的可靠性。本研究是首次针对RFA和TACE治疗复发性肝癌进行疗效比较的meta分析，优势在于所纳入大多数病例同时符合RFA和TACE的适应证，增强了两种干预措施的可比较性。

综上所述，本次研究结果表明RFA相较于TACE在治疗复发性肝癌时有更佳的预后。但当肿瘤体积过大或毗邻重要解剖结构且不能通过手术切除时，应采取多学科治疗的手段，RFA联合TACE或许有更佳的预后。