糖尿病肾脏疾病与肌少症关系的研究进展

杨艳辉,高琪

(天津医科大学朱宪彝纪念医院,天津市内分泌研究所,天津 300134)

肌少症于1989年被首次提出，是指与年龄相关的肌肉含量下降，进而影响身体的活动水平[1]。之后肌少症的诊疗不断更新完善，国际、欧洲及亚洲肌少症工作组成立并发表相关指南及共识，提出在肌肉量下降的基础上，增加肌力和身体活动能力的降低作为肌少症的诊断和筛查指标[2-4]，这使得对骨骼肌功能的评估更加全面。另一具有里程碑意义的事件是2016年确立了国际肌少症诊断代码(M62.840)，这标志着肌少症正式成为一种独立的疾病[5]。

糖尿病的患病率在全球范围内逐年上升，世界卫生组织预计，2030年糖尿病患病人数将达到4.39亿[6]。据估计，世界范围内1/4的2型糖尿病病人为65岁以上的老年人[7]，这可能是糖尿病病人肌少症发病率高的原因之一。并发肌少症严重降低了糖尿病病人的身体活动能力，使病人合并其他慢性疾病及死亡的风险增加[8]。糖尿病肾脏疾病(DKD)是长糖尿病病程病人常见的并发症之一，是终末期肾脏病(ESRD)最主要的原因。研究发现，DKD是糖尿病病人并发肌少症的独立危险因素[9]，反之，并发肌少症的糖尿病病人发生蛋白尿、肾功能减退及ESRD的风险显著增加[10-11]，这表明DKD和肌少症之间存在潜在联系。本文主要对肌少症和DKD二者之间的病理机制联系以及当前DKD合并肌少症的诊治现状进行综述。

1 肌少症概述

2018年欧洲老年肌少症工作组(EWGSOP)发布的最新指南将肌少症定义为一种进行性、全面性的骨骼肌疾病[12]。目前，在肌少症的筛查手段以及诊断标准方面，EWGSOP、国际肌少症会议工作组(ISCCWG)以及亚洲肌少症工作组(AWGS)具有一些异同点。相同的是均认为肌少症的筛查和诊断应从肌力减低、四肢骨骼肌质量(ASMM)减少、身体活动能力下降3个方面评估；握力和椅子试验分别可评估上下肢肌力；生物电阻抗(BIA)、双能X线吸收仪(DXA)、CT、磁共振等检查均可以作为评估ASMM的方法，ASMM还可以根据身高、体质量、体质量指数进行校正；身体活动能力的评估通常采用躯体活动试验或者评估量表，如测量步速、400 m步行试验、站起-行走测量试验(TUG试验)、简易体能状况量表(SPPB)等[2-4]。不同指南中的筛查和诊断流程有所不同，EWGSOP建议增加简易五项评估量表(SARC-F)进行筛查，并提出将身体活动能力下降视为严重肌少症；AWGS认为所有年龄大于60或65岁者均应筛查肌力和步速，降低者进一步测定ASMM来确诊有无肌少症。此外，由于不同地区人口特征不同，指南中诊断的截点值有所不同，表1中对常见的诊断标准进行了简要归纳，目前最常用的诊断标准是由EWGSOP提出的。

表1 不同共识肌少症诊断截点值的比较

肌少症确诊后，还应确定其病因，病因可考虑以下几个方面：一是蛋白质等营养物质摄入不足；二是卧床等行动障碍导致肌肉活动减少；三是患慢性疾病，如骨关节病、心血管系统疾病、恶性肿瘤、慢性肝肾疾病、内分泌性疾病等。大多数老年病人肌少症的发生是由多种原因导致的，如果老年肌少症没有确切的病因，则诊断为与年龄相关的肌少症即原发性肌少症[13]。此外，应注意肌少症需与营养不良、恶病质、虚弱进行鉴别诊断[1]。从某种意义上来说，肌少症可以认为是虚弱症的一类。

2 肌少症与DKD

2.1 DKD合并肌少症的患病率

由于不同地区人口特征以及采用的诊断标准不同，肌少症以及DKD合并肌少症的患病率尚无确切的数据。应用EWGSOP诊断标准，一项针对欧洲40～79岁中老年人群的研究显示，肌少症的发病率为1.6%[14]。应用AWGS诊断标准，中国的一项研究显示，中国3.4%的人患肌少症，他们的平均年龄为72岁[15]。越来越多的研究证据显示，DKD是肌少症的重要危险因素之一。有meta分析结果显示，不同地区2型糖尿病病人肌少症的患病率在7.0%～29.3%不等，DKD病人患肌少症风险显著增加[16]。一项针对亚洲多种族病人的研究结果显示，糖尿病病人肌少症的患病率为27.4%，在分析肌少症危险因素时发现，经多因素回归分析后只有DKD与肌少症有关(OR=2.50，95%CI=1.30～5.00，P=0.006)[9]。另一项来自土耳其的横断面研究显示，肌少症的发生率从健康对照组的15.1%逐渐增加到糖尿病组的21.4%和DKD组的34.0%[17]。DKD合并肌少症的患病率尚需要更大型的研究来提供更加可靠的依据。

2.2 DKD合并肌少症的发病机制

与肌肉含量密切相关的因素是机体的蛋白水平以及肌肉中蛋白质合成和分解的平衡，而慢性肾脏病可以引起以全身蛋白质和能量储备同时丢失为特征的营养和代谢紊乱，这也被国际肾脏营养和代谢学会定义为慢性肾脏病引起的蛋白质能量浪费(PEW)[18-19]。DKD作为慢性肾脏病的一类，具有更易导致肌少症的病理机制特征。首先，DKD以肾小球滤过功能障碍及其引起的蛋白尿为特征，从最初的微量蛋白尿到ESRD的大量蛋白尿，使蛋白质从尿液中丢失逐渐增多，使得肌肉中蛋白合成原料大大减少。日本一项针对2型糖尿病病人的横断面研究表明，肌少症的发生与DKD病人的蛋白尿相关，且随着DKD分期的增高，肌少症发病率逐步增加[20]。其次，胰岛素调节的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB)通路是促进肌细胞生长分化以及肌肉中蛋白质合成的重要通路，DKD病人肌肉胰岛素敏感性低，而这与肌肉蛋白质代谢紊乱以及骨骼肌功能和质量减低有关[21]。此外，DKD时骨骼肌中蛋白质分解途径被过度激活，这与肌肉生长抑素(MSTN)通路有关，该通路是控制肌肉分解代谢最主要的信号通路。MSTN可以激活叉头盒O转录因子，上调泛素连接酶1和肌肉特异性环指蛋白1，而激活泛素-蛋白酶体系统可抑制肌细胞的增殖和分化，诱导蛋白水解[22]。与DKD相关的低体力活动、炎症、氧化应激、尿毒症毒素、RASS系统激活、代谢性酸中毒状态均可以引起MSTN激活[23]。

肌肉组织作为高能量代谢器官，其功能的正常维持依赖于良好的线粒体功能，有学者认为线粒体结构完整性的破坏及功能障碍在肌少症的发生发展中起着核心作用[24]。通常DKD病人为糖尿病病程较长者，这类病人体内炎症和氧化应激水平显著升高，这是使线粒体受到损害的主要原因。肾脏功能维持同样依赖于线粒体，全身性线粒体功能障碍可能是DKD发生的基础[25]。从这一角度可以部分解释为什么DKD常与肌少症共同发生。然而，从线粒体损伤角度来看，DKD与肌少症的发生也具有一定的因果关系。DKD时体内尿毒症毒素如硫酸吲哚酚(IS)常发生蓄积，在DKD终末期尤为明显，IS的蓄积程度与骨骼肌含量呈显著负相关[26]。这可能是因为IS在肌肉中蓄积后可抑制成肌细胞增殖，引起线粒体形态及功能异常，从而引起氧化应激及能量合成障碍，最终引起肌肉萎缩[27]。这也表明骨骼肌功能障碍和运动能力下降是DKD终末期的特征之一。

除了影响肌肉蛋白质的合成与分解平衡、线粒体的完整性外，DKD和肌少症之间还存在其他病理机制上的联系。DKD是慢性高糖血症的结果，慢性高糖血症本身会促进骨骼肌中晚期糖基化终末产物(AGEs)的积累，这与四肢肌力下降和身体活动能力降低有关[28]。DKD常合并糖尿病周围神经病变(DPN)，DPN可以引起四肢感觉和运动神经功能障碍，2型糖尿病病人肌肉力量的逐渐丧失与DPN的存在和严重程度有关[26]。

2.3 DKD合并肌少症的治疗

目前认为肌少症的治疗应为综合性的，包括抗阻运动结合营养补充，如补充蛋白质、必需氨基酸及多不饱和脂肪酸[29]。需要注意的是，高蛋白饮食有导致DKD进展的风险，因此病人在补充蛋白时应谨慎[30]。在药物治疗方面，维生素D、雌激素、睾酮、生长激素等均显示出对肌少症的治疗有益[31]。

DKD病人在应用降糖药时也应观察其骨骼肌方面的获益，但目前研究关于各类降糖药对骨骼肌的影响尚无定论。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，研究普遍认为二甲双胍可以延缓肌少症的发生和发展，增加肌肉含量和肌力，改善身体活动水平，其机制可能与增加一磷酸腺苷依赖的蛋白激酶(AMPK)活性和抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路有关[32-33]。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂具有良好的肾脏保护作用，因而在DKD病人中应用较为广泛。动物实验研究显示，SGLT-2抑制剂可以增加db/db小鼠的骨骼肌横截面积，改善肌萎缩[34]。然而一项来自日本的研究显示，SGLT-2抑制剂治疗使得肥胖2型糖尿病病人肌肉量下降[35]。目前关于SGLT-2抑制剂对骨骼肌的影响尚不明确。有研究显示，胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂利拉鲁肽可以减少老龄小鼠的脂肪含量，预防肌少症的发生[36]。噻唑烷二酮类药物可能因其促进线粒体和蛋白质合成作用而产生对肌肉的有益效果[37]。有文献报道，胰岛素促泌剂与肌肉萎缩事件的发生有关[38]，故老年人应用该类降糖药时应考虑这一影响。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂对骨骼肌的作用可能是保护性或中性的[39]，表明2型糖尿病并发肌少症在应用该类药时至少是安全的。胰岛素是蛋白质合成代谢的有效刺激激素，可能能够预防2型糖尿病病人的肌肉萎缩，但尚需在临床环境中证实。

3 总结与展望

随着国内外专家共识及指南的提出及更新，肌少症的筛查流程及诊断标准已经较为明确，但需注意根据不同的人口特征选择不同的诊断临界值。多项研究表明，DKD是糖尿病病人并发肌少症的重要危险因素，但二者之间的因果关系尚需要大型的队列研究提供证据，DKD合并肌少症的发病率也需要在纳入更多人群的研究中确定。DKD和肌少症之间在病理机制上存在密切关联，与DKD有关的PEW、蛋白质分解增加、慢性高糖血症状态、周围神经病变、线粒体功能障碍、尿毒素产物蓄积等都可以导致肌少症的发生、发展，未来还应进一步探究相关通路及因子表达的变化，为防止及延缓DKD病人发生骨骼肌萎缩提供治疗靶点。运动和营养支持是肌少症病人治疗的基础，但应注意合并DKD病人不应摄入过多蛋白，因此DKD合并肌少症病人尚需明确每日摄入蛋白质总量。同时，各类降糖药物对骨骼肌的影响尚无定论，需要未来更多的研究提供依据，从而为DKD病人更合理地应用降糖药物提供参考。