重复经颅磁刺激及高压氧对脑卒中后抑郁患者血清细胞因子和神经递质影响的研究现状

金可卓 缪荣明

脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑卒中患者最为常见的并发症之一，在脑卒中后情绪障碍患者中约占三分之一[1]，其主要症状为情绪低落、兴趣减退、自责自罪等，严重者可出现自杀[2]，不仅如此，PSD还严重影响患者躯体神经功能的恢复，加重认知障碍，降低生活质量，影响患者预后。目前PSD的治疗主要有药物治疗和非药物治疗两大类。临床上单独采用抗抑郁药物治疗PSD，不良反应大，且无效率高达40%[3-4]。而高压氧、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic sti mulation，rTMS)作为非药物治疗的重要手段之一，越来越多地被应用到PSD的辅助治疗中来，疗效显著，然而关于它们的作用机制众说纷纭。本文就两种疗法对PSD患者细胞因子和神经递质的影响相关研究进行综述，以期为后续的研究提供参考。

1 PSD患者细胞因子及神经递质的改变

关于PSD的发病机制研究，国内外目前尚无统一认识，主流学说认为PSD的发生可能主要与遗传、社会心理因素及生化因素有关。生化因素是PSD机制研究中的热点，其中包括细胞因子、神经递质。

在炎性细胞因子中，部分炎症因子具有神经损伤作用，而部分炎症因子具有神经保护作用或神经损伤、保护双向作用。炎症反应在PSD发生发展过程中具有推动作用。参与PSD发生发展的促炎因子包括IL-1、TNF-α、IFN-γ、ICAM-1、IL-10等，这些促炎因子通过加重炎症反应影响患者下丘脑-垂体-肾上腺轴，减少BDNF，增加神经细胞毒性作用，进而诱导PSD发生；而IL-10、TGF-β等抑炎因子则参与免疫调节，减轻机体炎症反应，可能有利于降低PSD的发生风险。单小瑞等[5]通过观察PSD、非PSD患者发现，在内科常规治疗后30 d、90 d，两组患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a水平明显高于健康对照组，PSD 组患者治疗后30 d、90 d，对观察对象进行血清学检测，发现血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平高于非PSD组，并且在观察中重度PSD 患者治疗后90 d，血清IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a 水 平 显 著 高 于 轻 度PSD患者，提示PSD的发生、发展与患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a等细胞因子表达水平失衡密切相关，并在一定程度上反映了PSD的严重程度。郭敏等[6]研究发现IL-1β、IL-6、TNF-α也有类似作用。吴红霞等[7]研究发现在脑卒中后第1天，患者血清TNF-α和IL-6的平均水平显著高于对照组，但是在脑卒中后第7天，血清TNF-α和IL-6的表达水平并没有持续升高，提示其表达水平在脑卒中后24 h到达峰值。

神经生长因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是广泛分布于中枢神经系统的重要神经营养因子，也是中枢神经系统中重要的信号转导分子，对与情绪和认知功能相关脑区的神经元的生存、生长和维持至关重要，在神经环路的形成和可塑性中发挥关键作用。Li等人[8]研究发现，PSD患者血清BDNF含量低于非抑郁患者，当BDNF含量＜10.2 ng/mL时，PSD在脑卒中后3个月内的发生率增加了11.5倍，提示血清BDNF含量的降低预示着PSD的发生。

单胺类神经递质主要包括去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺，其神经元胞体多位于脑干，轴突通过丘脑和基底节至额叶皮质，在维持神经系统兴奋性中起重要作用。5-HT能神经元胞体和去甲肾上腺素能神经元胞体均位于脑干，并且两者的轴突通过基底节及丘脑至额叶皮质，若病灶累及基底节、丘脑、额叶皮质，则会影响区域5-HT 和去甲肾上腺素能的神经通路，降低5-HT、去甲肾上腺素含量，继而导致抑郁。Gao等[9]对PSD患者和非PSD的脑卒中患者血清和脑脊液中的5-HT含量变化情况进行了对比研究，发现PSD患者上述部位5-HT含量相比未发生PSD脑卒中患者明显减低，提示PSD的发生可能与5-HT水平减低密切相关。

2 rTMS对PSD患者细胞因子及神经递质的影响

rTMS指的是在身体同一个部位多次反复予以刺激，可以诱发更多的中枢神经细胞电位变化，从而发生兴奋，并以此实现对皮质的可塑性进行改变。rTMS作为一种具有高选择性、无痛性刺激和副作用小的治疗手段，具有作用快速、非侵入性等特点，能促进大脑多种神经递质变化，能提高脑内多巴胺、5-HT、谷氨酸、脑源性神经营养因子等浓度，对治疗一些神经功能性疾病取得了较好疗效。目前已有大量临床研究证明[10-17]rTMS对PSD患者的抑郁情绪、神经功能缺损和日常生活能力减退有积极的治疗作用，该技术可能会导致PSD患者的治疗方法发生根本性变化，并有可能降低与该疾病相关并发症的发病率和死亡率。杨柳等[18]在常规治疗的基础上加用低频rTMS，研究发现对照组血清NE、5-HT、DA、BNDF、Gly、GABA高于对照组，Glu、Asp、NSE、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α低于对照组，说明低频rTMS可有效调节缺血性PSD患者血清中氨基酸类神经递质、单胺类神经递质的分泌，通过优化神经功能，同时降低全身炎症反应，最终达到缓解抑郁症状的目的。郭昕等[19]给予PSD 患者左侧高频和右侧低频rTMS 治疗，发现高频组和低频组的血清IL-2、IL-6水平均低于对照组，NE、5-HT及DA水平均高于对照组，提示患者抑郁状态的改善，可能与抑制炎症反应、改善神经递质代谢障碍有关。

3 高压氧对PSD患者细胞因子及神经递质的影响

高压氧治疗的目的，是能够有效提升人体血液的氧含量，进一步增强大脑组织中的氧含量，对脑神经细胞迅速恢复，加强代谢能力有着极大的作用，同时还能够实现对患者神经细胞和神经递质的合成。

雷蕾等[20]和李文等[21]的研究均表明高压氧辅助治疗可明显升高PSD患者血清5-HT、NE浓度，其作用机制可能为：调节网状结构系统，提高下丘脑-垂体-肾上腺系统兴奋性，使甲肾上腺素、5-HT、多巴胺水平升高，从而改善抑郁症状；抑制单胺氧化酶的活性，减少5-HT的降解，增加神经中枢5-HT含量，与抗抑郁药物起到协同作用；降低PSD患者血清NO水平，调节中枢性5-HT的功能。尤志等[22]研究显示，常规组和HBO组患者在治疗30 d后血清TNF-α、IL-1β浓度均有下降，但是HBO组明显低于常规组，表明高压氧辅助治疗能显著降低脑梗死后抑郁患者血清TNF-α、IL-1β的水平，同时提示机体的炎症状态与抑郁的发生发展转归有着密切的联系，至于高压氧治疗对TNF-α、IL-1β发挥作用的详细机制尚待进一步研究。裴裴等[23]采用高压氧联合精神类药物治疗PSD患者，8周后高压氧组血清中单胺类神经递质NE、5-HT、DA的含量高于常规组；炎症因子IL-1、IL-6、IL-8、hs-CRP 的 含 量 低 于 常 规 组，提示PSD患者接受高压氧联合抗抑郁药物治疗，可有效增加单胺类神经递质表达量，抑制全身炎症及氧化应激反应。

众所周知，PSD的治疗目前仍以药物治疗为主，然而PSD患者大多为老年人，常伴有心、肝、肾功能下降，对抗抑郁药物耐受性低，依从性差，且单独使用药物治疗无效率高，因此配合rTMS、高压氧之类的无创治疗手段是提高疗效的理想选择。关于rTMS、高压氧具体作用机制尚不明了，现有研究大多通过探究细胞因子、神经递质在PSD患者血清中的改变，表明其可能参与PSD的发生、发展，亟需进行深层次的作用机制研究，为PSD未来的诊治提供可靠的理论依据。