胆囊息肉良恶性预测模型的研究进展

崔云伟，吕文才

（大连医科大学附属大连市友谊医院 肝胆外科/大连市肝胆外科研究所，辽宁 大连 116001）

胆囊息肉样病变（polypoid lesions of the gallbladder，PLG），简称胆囊息肉，是胆道系统常见疾病，整体发病率约为10%。随着生活水平的提高和检查手段的普及，胆囊息肉的检出率也在不断升高[1]。胆囊息肉患者中无恶变能力的胆固醇息肉约占70%，肿瘤性息肉仅占5%，其中胆囊腺瘤占3%，胆囊恶性肿瘤仅占2%[2-3]。目前多数指南建议对大于10 mm的胆囊息肉患者应行手术治疗[4-5]。但是将胆囊息肉大于10 mm作为手术指征的循证医学证据并不充足，因此有许多人开始反思胆囊息肉的手术指征是否过于宽泛，是否牺牲了大多数人的健康来换取少数人的健康[6-8]。对于胆囊息肉管理的国际最新专家共识及指南建议对胆囊息肉患者进行分层管理，根据胆囊息肉的大小、血流情况、短时间增长速度、息肉的多发与单发等相关因素建议定期随访或手术治 疗[9-10]。胆囊癌是指发生于胆囊（包括胆囊底部、体部、颈部及胆囊管）的恶性肿瘤[4]。根据国家癌症中心（NCCR）和WHO发布的癌症发病率数据，均将胆囊及肝外胆管癌合并在一起进行统计简称为胆囊癌，但是对于仅发生在胆囊的胆囊癌发病率，目前缺少以人群为基础的准确数据。我们前期的研究以国家癌症中心（NCCR）最新发布的《2016中国肿瘤登记年报》为基础，结合历年的年报和相关文献中有关胆囊及肝外胆管癌发病率的数据，辅以临床数据，分析中国胆囊癌的发病率为（1.00～1.30）/10万[11]。虽然胆囊癌是恶性程度最高的肿瘤之一，预后极差，但是根据胆囊癌整体发病率，可以推算出仅发生在胆囊的胆囊癌发病率很低，且有相关文献报道随 着胆囊切除手术数量的增加，胆囊癌的发病率并没有减少[12]。因此对胆囊癌的预测，将胆囊息肉患者分类管理是很有必要的。人们通过不同的统计学方法建立不同的预测模型，希望通过模型能更好的预测胆囊息肉的良恶性，减少不必要的手术治疗。对于胆囊癌的风险预测，在国内外已有很多研究，本文对近些年来国内外对胆囊息肉良恶性预测模型进行综述分析。

1 通过胆囊息肉直径单因素预测胆囊息肉的良恶性

多因素回归模型在判断疾病相关危险因素中一直应用广泛，在胆囊息肉良恶性的鉴别中，因许多医师认为10 mm作为胆囊息肉的手术指征相对比较宽泛，为了明确胆囊癌相关危险因素，研究者们通过多因素回归分析研究胆囊癌的相关危险因素。陈少华等[13]通过回顾性分析604 例胆囊息肉患者，认为年龄、胆囊息肉直径、胆囊息肉数目是影响胆囊息肉恶变的独立因素，大于12 mm的单发胆囊息肉应积极手术治疗。通过阅读相关指南及文献，发现胆囊息肉直径作为手术指征是大家的共识。但是对于胆囊息肉直径大于多少应该手术切除则存在争议。Fujiwara等[14]为了研究胆囊息肉大小对胆囊癌的预测和检测的参考价值，共收集227 例胆囊息肉患者临床资料，通过ROC曲线确定判断胆囊息肉大小不同截断值，预测胆囊癌的敏感性、特异性及胆囊癌检出率，通过分析他们认为肿瘤的检出率随着病灶大小的增大而显著增加，用胆囊息肉直径预测胆囊息肉的良恶性是有效的。Liu等[15]通过多因素回归分析2 704例因胆囊息肉行手术治疗患者的临床资料，确定息肉直径＞15 mm和年龄＞43岁为肿瘤性息肉的独立危险因素，他们认为12 mm作为胆囊息肉的手术指征更为合适。Sung等[16]认为单纯的以胆囊息肉大小评判胆囊息肉的良恶性虽然有一定局限性，但这是一种简单且容易的方法，他们分析了253例胆囊息肉患者，通过ROC曲线确定截断值从而判断胆囊癌的最佳预测值，确定胆囊息肉直径14.5 mm是预测胆囊癌的最佳预测值，直径27 mm是预测T2期及以上胆囊癌的最佳预测值。上述作者通过ROC曲线确定息肉直径对胆囊息肉良恶性的影响，虽然该方法使用简便，临床易获取相关数据，但是其只有单一的相关因素，这就造成该因素对结果影响较大，整体效能有待进一步验证，而且也有学者认为不应该用息肉大小来判断胆囊息肉的良恶性[17]。

2 应用概率公式预测胆囊息肉良恶性

经典概率模型在判断胆囊癌影响因素的同时也能判断其概率，将不同影响因素带入多因素回归模型中便能得出患者患胆囊癌的概率，为临床决策提供一定的帮助。陆奇峰等[18]通过对347 例手术治疗胆囊息肉患者的临床资料单因素分析确定预测肿瘤性息肉的五个危险因素（年龄、息肉数量、息肉直径、超声回声性质及息肉部位），用以上五个因素建立的概率模型为logit P=-11.363+0.060×年龄-1.388×息肉数目+4.484×息肉大小+2.776×超声回声特征+2.466（或1.288）×息肉位置（logit P=ln[p/（1-P）]，其中P为胆囊息肉是肿瘤性息肉的概率）。陈晓然等[19]回顾性分析165 例经病理证实的直径≥ 1 cm胆囊隆起样病变的超声特征，通过逐步回归方法筛选出胆囊癌的相关危险因素（形态X1、基底宽度X2和彩色多普勒血流显像是否检出血流信号X3），用以上三个因素为自变量建立回归方程logit（P）=6.545+2.864X1+3.504X2+1.973X3，以logit（P）=0.20为截断值时，该回归方程的敏感性、特异性、准确性分别为93.8%、97.3%、97.0%。Yang等[20]共收集了1 976 例胆囊息肉患者的临床资料，通过多因素分析确立肿瘤性息肉的危险因素（年龄、数量、有无蒂、息肉大小），以上述危险因素建立相关概率模型发生肿瘤性息肉的概率=[e（ps）]/[1+e（ps）]，e为以2.7182为底的对数，PS=-7.3633+0.0374×年龄+0.6667×数量+1.5784×有无蒂+0.2189×息肉直径，数量=1（单发息肉），否则=0（多发），是否有蒂=1（无蒂），否则=0（有蒂），息肉直径=息肉直径测量值（mm）。虽然概率公式模型能计算出胆囊息肉为恶性的概率，但是公式计算的过程过于复杂，涉及到对数和幂的运算，在实际的临床中很难应用，不利于向临床推广应用。

3 应用列线图预测胆囊息肉的良恶性

列线图是根据不同相关因素所建立的预测模型，根据阳性结果的预测变量数值来计算总分，根据总分来预测阳性结果发生的概率。Zhou等[21]回顾性分析了89 例Ⅰ、Ⅱ期胆囊癌患者和1 240 例胆囊壁增厚患者的胆囊癌相关危险因素，最终建立了关于年龄、饮酒史、胆囊结石病程、胆囊是否萎缩、胆囊壁钙化情况、腔内息肉、胆囊壁厚度、黏膜连续性用于预测Ⅰ、Ⅱ期胆囊癌列线图概率模型，模型建立后在另一医疗中心建立了928 例患者的验证集，对列线图预测模型进行前瞻性的验证。外部前瞻性验证一致性指数为0.856，模型内部验证的一致性指数为0.889。Chen等[22]通过对72 例胆囊壁增厚的胆囊息肉患者多因素分析确定了胆囊癌的相关危险因素（胆囊壁厚度≥1.6 cm、冲刷时间≤40 s、壁是否非均匀增强、内层黏膜是否中断），建立相关列线图模型，其外部及内部验证一致性指数为0.974和0.950。Chen等[23]分析了587例经病理证实为胆囊息肉样病变患者的增强CT的特征性临床表现及相关临床数据，经χ2检验或Fisher确切概率分析后，将具有统计学意义的预测因素纳入多因素回归模型，建立由年龄、CA199、息肉大小、胆囊结石、黏膜平整度、胆囊壁强化、胆囊壁在门静脉期的层状分布、△CT（灰度值）8个预测因素的列线图，其敏感性和特异性分别为91.5%和85.1%。Zhang等[24]共收集了11 所医疗中心2 272 例胆囊息肉患者临床及病理资料，应用单因素及多因素分析筛选预测因素（胆囊息肉是否单发，息肉是否为宽基底，超声回声性质，胆囊息肉长径及息肉短径），建立了息肉最大径为10～15 mm列线图预测模型，列线图模型外部及内部验证一致性指数分别为0.778 和0.768，且他们开发出计算系统，可以在系统中选取相关风险因素值，系统会直接给出相关概率，既方便又省力。刘凯等[6]通过ROC曲线分析了388例胆囊息肉患者临床资料确定了良性息肉最佳息肉直径为＜12 mm，通过多因素分析确定了良恶性息肉的相关危险因素（息肉大小、是否多发、是否有血流信号、是否合并结石），建立了关于判断良性息肉的列线图模型，并认为胆囊息肉直径＞12 mm为胆囊息肉患者切除胆囊的最佳手术指征。李起等[25]分析750 例胆囊息肉患者临床资料，基于年龄、胆囊息肉大小、结石大小、结石数量及胆囊黏膜是否毛糙建立列线图及树增益朴素贝叶斯预测模型，列线图模型组一致性指数为0.708，内部验证组一致性指数为0.696。列线图及树增益朴素贝叶斯预测模型精确度分别为69.96%和70.72%，其验证组精确度分别为66.96%和67.41%，表明两模型预测能力良好且能力接近。列线图目前广泛的应用于疾病的预测以及相关疾病的预后情况，但是列线图总分的计算过于繁琐，而且计算出总分后还需要进一步计算胆囊癌的发生概率，列线图的预测因素赋分一般分值较大，不利于总分的计算，所以列线图在临床的应用还有待进一步的验证。

4 应用评分模型将胆囊息肉患者进行风险分层

在临床中每个人患胆囊癌的风险是不同的，因危险因素的不同而存在显著差异，因此可以通过风险因素将胆囊息肉患者进行风险分层。Choi等[26]应用超声内镜分析了132例胆囊息肉患者，建立直径在5～15 mm之间的胆囊息肉评分系统，对于组间比较采用χ2检验和Fisher确切概率确定评估因素与肿瘤性息肉的相关性，通过Logistic多因素回归分析，根据多因素的显著性进行赋分，最终将超声内镜下的层结构、回声模式、是否分叶、是否有蒂、息肉个数纳入评分模型，根据不同权重进行赋分，评分模型的最低分为0分，最高分为20分，总分≤3时敏感性为100%，随后随着分数的增高敏感性逐渐降低，随着总分的增高特异性逐渐增高，当总分≥9时特异性为100%。Sadamoto等[27]回顾性分析70例胆囊息肉患者，通过多因素回归分析筛选出预测因素（肿瘤大小、回声类型及高回声斑点），赋分方式为（最大直径单位mm）+（内部回声类型评分，异质性=4，均质性=0）+（高回声斑点评分，存在=-5，缺失=0）。总分为-4～24分，当总分为12时其敏感性、特异性和准确性分别为77.8%、82.7%和82.9%。Liu等[28]通过对109例胆囊息肉患者的单因素及多因素分析确立肿瘤性息肉的预测因素，并通过多因素分析建立评分模型，通过Logistic回归分析，选择5个参数（最大直径、基底宽度、高宽比、是否有高回声斑点和病灶内血流）进行评分模型的建立，该模型最高分为5 分，最低分为0分，当总分≥3时其敏感性、特异性和准确性分别为81.6%、86.7%和84.4%。由此可见胆囊息肉患者评分≥3时是肿瘤性息肉的可能性很高。Kim等[29]分析了11例腺瘤性息肉和96例胆固醇性息肉患者的胆汁，建立了关于年龄，胆汁黏度及胆汁中胆固醇含量的评分预测模型，通过Cox风险评分及多因素回归分析，分别对三个因素进行赋分[年龄＞55 岁（是=3分，否=0分），胆汁黏度＜7.5 s-1（是=3分，否=0分），胆汁胆固醇＜414.5 mg/dL（是=2分，否=0分）]，总分为0-8分，当总分≥6时其敏感性为90.9%，特异性为80.2%。他们由此认为胆汁黏度、胆汁胆固醇和年龄是肿瘤性息肉的重要预测指标。Onda等[30]共收集了139 例胆囊息肉患者的临床资料，通过单因素及多因素相关分析确定相关预测因素（年龄、息肉直径、结石、息肉数量及息肉有无蒂），建立相关风险评分模型，评分系统总分为0～7分，0～3分为低危组，4～7分为高危组。低危组与高危组发生胆囊癌的比例分别为4.1%和61.1%，总分为4时敏感性为69%；特异性为94%，AUC为0.777。Ma等[31]引入新的预测因素CSA（横截面面积=胆囊息肉两最大径的乘积），共收集522例胆囊息肉患者的临床资料，通过单因素及多因素分析，建立包括CSA、息肉血流情况、年龄、ALT及ALT/AST预测危险因素的评分模型。根据其权重分别赋分，总分为-1～16分，当总分为6.5分时为真性息肉和假性息肉的最佳分界点，此时敏感性、特异性及AUC面积分别为72.7%，89.6%及0.883；根据截断值将-1～6分作为低危组，7～16分作为高危组。一个评分模型的应用与推广，不仅与评分模型的整体效能有关，还与该模型中相关危险因素获取的难易程度有关，上述评分模型中虽然有些评分模型的整体效能挺好，但在相关危险因素的选择中许多不是临床常规检查项目，有些模型还引入了新的概念，这样会明显降低评分模型的普适性。

5 小结

综上所述，胆囊息肉直径、胆囊息肉数目、年龄、胆囊壁厚度、胆囊息肉血供情况、胆囊息肉基底情况等为胆囊息肉恶性变的危险因素。虽然有各种胆囊息肉良恶性预测模型的建立，但其未在临床广泛的应用，其准确性及有效性还有待验证，并且上述模型中有些预测因素难以收集，有的模型太过于复杂不利于临床应用。随着诊疗技术的不断发展，人工智能不断创新，不久的将来能建立出与人工智能相结合的评分模型，用于胆囊息肉的风险分层，将胆囊息肉患者进行分层管理，更好地帮助医师对胆囊息肉良患者的诊断与治疗。