中医药防治胃癌上皮间质转化的思路与方法

李 江，王佳鑫，高顺兵，龚靖渊，王卫国

（黄梅县中医医院，湖北 黄梅 435500）

胃癌是常见的消化道肿瘤之一，据统计，2018年2 200万例新发感染引起的癌症中仅中国占比35%[1]，绝大部分中晚期胃癌患者死于胃癌的远处转移[2]，而上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）在胃癌转移过程中发挥重要作用[3]。对胃癌上皮间质转化机制的现代研究较为清楚，即通过各种转录因子和相关信号通路抑制胃癌上皮细胞中E-cadherin的表达，并促进间质细胞标志物N-cadherin、Vimentin 和Osteopontin的表达，降低细胞间黏附力，从而增强胃癌细胞的侵袭转移。如何防治胃癌EMT成为研究热点，中医药在防治胃癌EMT方面有显著优势，文章从中医药防治胃癌EMT概况出发，探讨其中医药防治胃癌EMT治法，以期为中医药防治胃癌EMT的相关研究提供参考。

1 中医对胃癌EMT的认识

中医学虽无与胃癌EMT相对应的病名，但有许多与胃癌EMT后临床特征相类似的描述，如“胃脘痛”“反胃”“噎膈”等。胃癌EMT后，上皮标志物表达降低，间质标志物表达增高，易向全身转移，这与痰的特点类似，《杂病源流犀烛·痰饮源流》 云：“其为物则流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”痰随气滞，聚于某处，发为肿块，诚如《圣济总录·痰饮门》曰：“人之有形,借水谷以滋养;水之所化,凭气脉以宣流,……三焦气涩,脉道闭塞,则水饮停滞,不得宣行,聚而成痰”，故“凡人身上中下有块者，多属痰”，“善治痰者，不治痰而治气”。有学者认为胃癌微环境是“痰环境”，为胃癌的生长、转移和复发创造了良好的条件[4]。此外，正气不足是导致胃癌进展的重要原因。《内经》云：“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”。胃癌EMT多发生在胃癌中晚期，此时患者因久病脏腑功能衰败，气血阴阳俱虚，气虚无力推动血液运行而瘀滞，血不得阳气温煦而寒凝，津液不得布散而聚水成饮成痰，正如《血证论》所云：“病血者，未尝不病水；病水者，未尝不病血”。气血津液来源于脾胃运化的水谷精微，脾胃健，则气血津液化生有源，脾气旺则气旺血行，津液得布，脾气虚，则气虚血瘀，津停聚水成痰成饮。诚如《素问·至真要大论》曰：“饮发于中”，认为凡中阳虚损，气机升降失调，清浊不分，病发痰饮，又痰瘀日久化热，因此大部分患者出现恶心、呕吐、咯浓痰、腹泻、肠鸣、饮食纳差等寒热错杂的症状[5]。胃癌EMT后大多具有本虚标实的特征，全身为正气虚弱，局部为痰瘀等属实的表现。脾胃为后天之本，是导致正气不足的根本原因，又因虚致实、因实致虚或虚实兼杂，病情复杂多变，故临床依据益气健脾、活血化瘀和化痰散结等治疗胃癌转移取得了较好的疗效[6]。可见，临床从虚瘀痰论治已成为中医药防治胃癌的主要思路，健脾补虚、活血化瘀及化痰散结可明显减轻放化疗毒副反应，改善患者体质，提高机体免疫力，防止胃癌转移复发，改善术后并发症，提高患者生存质量[7-10]。

2 中医药防治胃癌EMT的思路与方法

2.1 益气健脾法

脾为后天之本，气血生化之源，主运化，升清降浊；胃为水谷之海，主受纳，腐熟水谷，脾胃在生理病理上关系密切。因此，胃癌的形成虽与多脏腑功能失调有关[11]，但主要责之于脾虚，并且贯穿于胃癌之始终[12]。而胃癌上皮间质转化主要发生在胃癌的中晚期[13]，因此脾虚仍是胃癌EMT主要病机，且采用益气健脾法能够减缓甚至逆转胃癌EMT。如吴坚等[14]研究表明以归芍六君子、黄芪建中汤化裁且重用黄芪（60 g）和炒党参（30 g）能够上调E-cadherin及其mRNA，下调N-cadherin、Vimentin、Snail、Slug及其mRNA的表达，改善胃癌EMT。陈敏[15]通过观察健脾养正消癥方（党参、白术、茯苓、薏苡仁、当归、白芍、陈皮、蜀羊泉、石见穿、炙甘草）对荷瘤胃癌小鼠EMT表型转化及关键分子的变化发现该方能够减少瘤体内EMT转化并推测其机制可能与P13K/AKT通路相关，最终抑制小鼠抑制瘤的生长转移。吕兴等[16]研究认为具有益气健脾、活血解毒的香参壳方（红参10 g,香茶菜6 g,枳壳10 g）能够有效下调SGC-7901细胞中N-cadherin、Vimentin的表达水平,上调细胞内E-cadherin的表达水平,进而抑制细胞的迁移侵袭能力。冯琛[17]通过四君子拆方分析对胃癌细胞株SGC-7901的EMT具有抑制作用，且抑制作用由强至弱依次为茯苓、白术、人参、甘草，四君子汤全方可以逆转小鼠胃癌EMT。

2.2 活血化瘀法

活血化瘀法在防治胃癌细胞EMT方面取得了一定的进展。魏征等[18]将化瘀解毒方（全蝎3 g,地龙3 g,三七粉3 g,半枝莲15 g）含药血清与人胃癌SGC-7901细胞共培养后发现化瘀解毒方呈明显的剂量依赖性地下调人胃癌SGC-7901细胞的EMT标志蛋白N-cadherin、Vimentin的表达水平,同时上调Ecadherin的表达水平,从而抑制人胃癌SGC-7901细胞的EMT进程。南蛇藤具有祛风活血，消肿止痛功效，其乙酸乙酯提取物能下调人胃癌SGC-7901细胞的Cofilin 1蛋白水平和EMT标志蛋白N-cadherin、Vimentin的表达水平，同时上调E-cadherin的表达水平，显著抑制人胃癌SGC-7901细胞的EMT进程[19]。白藜芦醇及槲皮素可以降低血液黏稠度，抑制血小板凝集和血管舒张，保持血液畅通[20-21]，与胃癌细胞SGC-7901共培养可升高E-cadherin及其mRNA的表达水平，降低Snail、vimentin及其mRNA的表达水平，抑制胃癌EMT过程[22-23]。

2.3 化痰散结法

近年来，诸多研究发现化痰散结法对胃癌EMT有一定的治疗作用。化痰通淤解毒方（黄连6 g、半夏10 g、三七3 g、瓜蒌30 g、酒大黄10 g、白花蛇舌草30 g、红参10 g、茯苓20 g、薏苡仁30 g、壁虎10 g）能够抑制人胃癌细胞株MKN-45的EMT过程，进而降低MKN-45细胞的迁徙能力[24]。沈克平等[25]研究认为胃肠安（太子参12 g,炒白术12 g,茯苓30 g,姜半夏9 g,青皮5 g,陈皮5 g,牡蛎30 g,夏枯草12 g）对人胃癌SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤治疗后，E-cad表达升高,N-cad、vimentin表达降低，磷酸化p38-MAPK、磷酸化TrkA/B以及Snail蛋白表达降低，进而抑制胃癌EMT。

2.4 清热燥湿法

黄芩具有清热燥湿，泻火解毒，止血的功效，而黄芩素是中药黄芩中的一种黄酮，能通过调节相关因子的蛋白表达来抑制TGF-β1介导的NF-kB/Snail信号通路活化，使E-cadherin表达上调，同时可使Vimentin表达下调，从而抑制胃癌EMT[26-27]。

2.5 疏肝和胃法

脾胃肝胆同属中焦，在生理病理上密切相关，《素问·经脉别论》所述“食入于胃,散精于肝,淫气于筋”。脾运化水谷、胃受纳腐熟水谷及脾胃气机的升降皆赖肝的疏泄功能，诚如《素问·宝命全形集》曰：“土需木疏，土得木而达，木赖土荣，木得土而发”。余桂清[28]也强调胃癌的发生发展与人的精神因素关系密切。同样，基础研究也表明左金方具有疏肝解郁、健脾和胃之功，能够抑制SGC7901细胞的EMT[29]，可见肝气得疏，胃气得降，对胃癌EMT有一定的抑制作用。

3 结语

胃癌EMT的中医病机非常复杂，脾虚、湿热、痰结、血瘀及肝郁常常相互间杂，给临床治疗带来困难。由于胃癌细胞可以在上皮表型和间充质表型之间动态转变，可以把促进间质表型转变的因素归为邪气，抑制间充质表型转变的因素归为正气，这与中医学中邪正交争的过程相类似，正盛邪退，胃癌EMT减缓或逆转；邪进正退，则胃癌EMT加速进展，病情急剧恶化，甚则危及生命。邪正相持，则胃癌EMT进展缓慢或停止进展，这与近年来提倡通过调整机体阴阳平衡，实现带瘤生存，提高患者生活质量相一致[30]。通过胃癌EMT转化导致胃癌转移前后患者的临床症状及各种检验指标可验证这一点，例如，肿瘤转移患者的凝血参数较未转移患者明显升高[31]，胃癌患者转移前仅有腹痛、恶心、厌食油腻等常见消化道症状与转移后涉及多种脏器的病变而急剧损耗人体正气，危机患者生命不同[32]。值得注意的是目前关于胃癌EMT的中医研究多是体外实验，上述关于胃癌EMT的治法是根据体外实验进行的推测，需要临床实验进行验证以补足或纠偏，进而提高中医对胃癌EMT的认识与疗效。