基于超声参数的特发性中枢性性早熟女童临床风险评分系统的构建与验证

高玉树

（盐城市第三人民医院超声科 江苏 盐城 224001）

性早熟定义为女孩在8岁之前或男孩在9岁之前开始青春期发育，是一种发育不良的疾病。儿童性早熟在中国的患病率为0.43%，随着生活方式的转变，发生率呈逐渐上升趋势[1]。性早熟根据发病机制，可分为中枢性性早熟、外周性早熟和不完全或部分性早熟，其中特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是指下丘脑-垂体-性腺轴的过早激活，导致第二性征的早期发育。在临床实践中，ICPP女童患病率远高于男童。ICPP可导致女童性腺组织过早发育（如卵巢增大、子宫增大），月经初潮晚期，骨骺过早闭合，影响最终身高，并可能引起相关的心理问题和行为异常[2]。ICPP的早期诊断和及时治疗对于改善患儿预后具有重要意义。目前，诊断ICPP的金标准为促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）或促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRHa）刺激试验，但刺激试验存在着耗时、费用高等问题[3]。随着超声技术的发展，盆腔超声以其无创、操作简便、耗时短、重复性强等优点被广泛应用于ICPP的诊断。因此，本研究旨在基于盆腔超声参数，构建与验证ICPP女童临床风险评分系统，以期为提高ICPP女童临床管理提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2022年7月就诊于盐城市第三人民医院的134例ICPP女童为研究对象，选取同期在我院体检的30名健康女童作为对照组。纳入标准：①符合《中枢性（真性）性早熟诊治指南》中ICPP的临床诊断标准；②女童，年龄在8岁及以下；③进行激素测定（包括GnRH或GnRHa刺激试验）和盆腔超声检查；④在刺激试验后1周内进行盆腔超声检查；⑤患儿及其家属了解本研究的目的和程序，并签署知情同意书。排除标准：①外周性早熟；②单纯早期乳腺发育、内分泌疾病和肿瘤疾病患儿；③患有泌尿生殖系统疾病、营养不良和甲状腺功能减退者；④辅助检查数据不完整者。

1.2 方法

纳入患儿均进行盆腔超声检查。使用Philips iE33彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为（2.5～7.0）MHz。嘱患儿取仰卧位，当膀胱充满时，测量子宫矢状、冠状、卵巢和冠状视图上的子宫上下径、前后径、左右径、卵巢上下径、前后径和左右径。当有多个卵泡时，测量最大卵泡的直径，当没有明显卵泡时，记录为0。测量乳头后低回声腺体的最大直径为乳芽直径。子宫和卵巢的容积=上下径×左右径×前后径×0.523。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（± s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的以M（Min，Max）描述，组间比较采用U检验；计数资料以频数（n）、百分率（%）表示，行χ2检验。单变量分析中P值小于0.05的变量进入多因素Logistic分析，确定ICPP女童的超声风险参数。采用R 2.1.1软件构建基于超声参数的ICPP女童临床风险评分系统并绘制相应列线图。应用ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）评价预测模型区分度，AUC越接近1，模型区分度越高。应用Hosmer-Lemeshow检验评价预测模型校准度，若P值不具有统计学显著性，表明模型具有较好的校准度。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

本研究共纳入134例患儿，排除松果体囊肿（n=6）、Rathke裂囊肿（n=6）、McCune-Albright综合征（n=2）、先天性肾上腺增生症（n=1）和卵巢囊肿（n=3）共18例患儿，最终共纳入116例患儿，按7:3随机分为训练组（n=81）和验证组（n=35）。此外，选取同期在我院体检的30名健康女童作为对照组。训练组患儿身高显著高于对照组，骨龄、乳芽直径显著大于对照组（P＜0.01）；两组年龄、体质量比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 一般资料比较（ ± s）

表1 一般资料比较（ ± s）

表1 （续）

2.2 单因素分析

单因素分析结果显示，训练组与对照组左右卵巢上下径、前后径、左右径、容积、最大卵泡直径、子宫上下径、子宫前后径、子宫左右径、子宫容积比较差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 单因素分析

2.3 多因素Logistic分析

将单因素分析中有统计学差异的指标纳入Logistic多因素回归分析，结果显示子宫容积（OR=1.703，95%CI：1.054～2.756，P=0.015）、左 卵 巢 容 积（OR=2.691，95%CI：1.413～5.126，P＜0.001）、右 卵 巢 容 积（OR=2.131，95%CI：1.070～4.245，P=0.019）是ICPP女童的超声风险参数。见表3。

表3 多因素分析结果

2.4 基于超声参数的ICPP女童临床风险评分系统的构建

根据多因素分析结果绘制ICPP女童临床风险评分系统（图1），该评分系统由3个独立的超声参数指标构成，将各指标得分相加获得总分，总分越高，ICPP女童临床风险越高。

图1 基于超声参数的ICPP女童临床风险评分系统

2.5 基于超声参数的ICPP女童临床风险评分系统的验证

将基于超声参数的ICPP女童临床风险评分系统应用于验证组，模型似然比检验χ2=88.233，P＜0.001；Wald检验χ2=117.290，P＜0.001。本研究AUC为0.896（95%CI：0.813～0.963），Youden指数为0.626，特异性为0.678，敏感度为0.854（图2）。本研究Hosmer-Lemeshow检验χ2=7.337，P=0.426。

图2 Logistic回归模型ROC曲线图

3 结果

性早熟是一种常见的内分泌疾病，在我国的发病率呈逐年上升趋势，其中女童的发病率是男童的近5倍，可能与生活环境和外源性激素的变化有关。ICPP女童在性心理和智力不成熟的背景下，乳房过早发育和月经出现会引发相关社会问题，对儿童的个性发展产生不利影响[4]。目前，GnRH或GnRHa刺激试验多用于ICPP临床实践中的诊断，具有耗时、侵入性和依从性差的缺点[2]。相关研究[5]表明，盆腔超声检查结果是ICPP的重要预测因子。因此，本研究以盆腔超声为变量建立ICPP女童临床风险评分系统，并评估该评分系统的效能。

女童ICPP的发生主要是因为下丘脑GnRH脉冲发生器的提前激活，增加促性腺激素释放激素分泌从而激活垂体，进而增加促卵泡激素和促黄体激素的分泌，促卵泡激素和促黄体激素水平的增加将促进双侧卵巢成熟，增大容积。因此，双侧卵巢容积增大是ICPP的重要指标，有助于ICPP的诊断，与其他研究[6]结果类似。有学者将GnRH或GnRHa刺激试验与卵巢容积的超声测定进行比较，发现青春期和青春期前女孩的激素反应存在较大的差异。相关研究结果显示，通过盆腔超声检查获得卵巢容积是女性青春期状态的重要预测指标，可以独立使用。盆腔超声可检测女童卵巢的形态变化，监测女童的发育，为ICPP的诊断提供依据。

由于子宫的发育受卵巢分泌的性激素的影响，即子宫大小和形态取决于雌二醇的循环水平，而卵巢分泌雌二醇。女童ICPP下丘脑-垂体-性腺轴的过早激活，促进卵巢发育，从而增加雌二醇水平，引起子宫容积增大。子宫容积的增大表明卵巢已经发育，因此，子宫容积增大比双侧卵巢容积增大提供了更好的ICPP诊断指标，与其他研究[7]结果类似。值得注意的是，本研究子宫容积对ICPP女童诊断的灵敏度相对较高（0.854），但特异度相对较低（0.678），在临床应用中应结合其他辅助检查，避免造成患者的过度治疗。子宫容积增大是促性腺激素刺激的终末器官效应，盆腔超声检查可评估子宫发育阶段，不会过早激活下丘脑-垂体-性腺轴，更具安全性。

综上所述，本研究基于超声参数建立ICPP女童临床风险评分系统，包括右卵巢容积、左卵巢容积、子宫容积，具有较好的预测性能。同时，该临床风险评分系统有助于评估进一步诊断测试（GnRH或GnRHa刺激测试）的需求。本研究存在一定局限性，所有患者（包括训练和验证样本）均来自同一所医院，风险评分在不同人群中的表现可能不同，导致了研究普适性的局限。后期可扩大样本量采取多中心研究，进一步提高普适性。