艾曲泊帕治疗结缔组织病继发免疫性血小板减少症的临床疗效观察

朱宗仁，宋闿迪，汤宝林*

0 引言

结缔组织病属于自身免疫性疾病，可累及患者的多个系统，其中以血液系统受累比较多见，尤其是引起继发性免疫性血小板减少症，后者可对患者健康甚至生命造成严重威胁。目前，临床上针对免疫性血小板减少症主要采用糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫抑制剂等药物进行治疗[1-2]，但部分患者的治疗效果欠佳[3-7]。艾曲泊帕为促血小板生成素受体激动剂，可刺激巨核细胞分化成熟，从而增加血小板数量。本文探讨艾曲泊帕治疗结缔组织病继发免疫性血小板减少症的临床疗效及安全性，从而为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2018年8月至2020年7月在天长市人民医院接受治疗的60例结缔组织病继发免疫性血小板减少症患者，通过双色球分组方式将其平均分为研究组与对照组，每组30例。对照组系统性红斑狼疮9例，类风湿性关节炎3例，雷诺症2例，巨细胞动脉炎5例，干燥综合征11例；研究组系统性红斑狼疮10例，类风湿性关节炎2例，雷诺症3例，巨细胞动脉炎5例，干燥综合征10例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会批准(伦理审批号：2018PS126J)。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准 结缔组织病诊断标准：符合SHARP标准[7]：①重度肌炎；②肺部累及(二氧化碳弥散功能小于70%、肺动脉高压、肺活检示增殖性血管损伤)；③雷诺现象/食管蠕动功能降低；④肿胀手或手指硬化；⑤抗ENA大于或等于1∶10 000，抗U1RNP(+)及抗Sm(-)。符合4个主要标准，血清学抗 RNP(+)，滴度大于 1∶4 000，需除外Sm抗体阳性。免疫性血小板减少症诊断要点：参考《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)》[8]，①连续2次血常规检查显示血小板计数值减少，外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常；②脾脏一般不增大；③血小板糖蛋白特异性自身抗体检查显示异常升高。

1.3 纳入标准与排除标准 纳入标准：符合结缔组织病继发免疫性血小板减少症诊断标准；在近期(1个月内)未接受过相关药物的治疗；自愿参与本次研究，清楚本研究的相关事宜并签字同意。排除标准：合并影响疗效的疾病患者；处于妊娠期、哺乳期的女性；患有严重的心、肝、肾等疾病者；精神疾病患者；恶性肿瘤患者；过敏体质患者。

1.4 方法 对照组采用泼尼松治疗，研究组在该基础上增加艾曲泊帕治疗，两组疗程均为4周。治疗方法：泼尼松(天津天药药业股份有限公司，国药准字H20203400，规格：5 mg/片)，初始剂量：每天1～1.25 mg/kg，分3次口服，根据患者的血小板计数逐渐减少剂量，维持剂量5～10 mg/d。艾曲泊帕(Novartis PharmaSchweiz AG，国药准字H20170387，规格：25 mg/片)治疗方法：起始剂量25 mg/kg，每天用药1次，在餐前1～2 h用药，之后将剂量调整为能够维持血小板计数达到50×109/L以上，每天的最大剂量为75 mg。

1.5 观察指标

1.5.1 血小板计数与血小板相关抗体(PAIgG、PAIgM、PAIgA)浓度。

1.5.2 Th淋巴细胞因子(IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ)及CD19+淋巴细胞、CD5+CD19+淋巴细胞百分比。

1.5.3 治疗总有效率与复发率。根据《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)》[8]进行疗效评估。①显效：治疗后血小板计数≥100×109/L，且无出血表现；②有效：治疗后血小板计数值≥30×109/L，并且至少比基础血小板计数值增加2倍，无出血表现；③无效：治疗后血小板计数值低于30×109/L，或者血小板计数值增加未达到基础血小板计数值的2倍，或者有出血症状。在定义显效与有效时，至少进行2次检测，并且每次检测的间隔时间至少为7 d。总有效率为显效率与有效率之和。

1.5.4 复发情况 对两组患者进行1年随访，观察复发情况。复发判断标准：治疗有效后，血小板计数降至30×109/L以下，或降至基础值的2倍以内，或出现出血症状[8]。

1.5.5 随访期间不良反应 记录常见的不良反应(胃肠道反应、向心性肥胖、痤疮、体重增加、肝肾功能异常等)发生率。

2 结果

2.1 两组患者血小板计数、血小板相关抗体浓度比较 治疗前两组患者血小板计数值、血小板相关抗体浓度差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血小板计数均升高(P<0.05)，血小板相关抗体浓度均降低(P<0.05)，且两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血小板计数、血小板相关抗体浓度比较

2.2 两组患者Th淋巴细胞因子水平比较 治疗前，两组患者IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的IL-2、IFN-γ均降低(P<0.05)，IL-4、IL-5水平均升高(P<0.05)，差异均有统计学意义；研究组IL-2、IFN-γ低于对照组(P<0.05)，IL-4、IL-5水平高于对照组(P<0.05)，差异均有统计学意义。见表3。

表3 两组患者Th淋巴细胞因子水平比较(ng/L)

2.3 两组患者CD19+、CD5+CD19+淋巴细胞百分比比较 治疗前，两组患者CD19+、CD5+CD19+淋巴细胞百分比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的CD19+、CD5+CD19+淋巴细胞百分比降低(P<0.05)，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表4。

2.4 两组患者临床总有效率与复发率比较 研究组的临床总有效率高于对照组(P<0.05)，复发率低于对照组(P<0.05)。见表5。

表4 两组患者CD19+、CD5+CD19+淋巴细胞百分比(%)

表5 两组患者临床总有效率与复发率比较[例(%)]

2.5 两组患者不良反应比较 研究组的不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

结缔组织病种类较多，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、风湿免疫病等，在临床上比较常见[9-11]。此类疾病症状未及时得到有效控制时，可引起继发免疫性血小板减少症。临床上多采用糖皮质激素、丙种球蛋白治疗。糖皮质激素可抑制巨噬细胞吞噬，促进骨髓巨核细胞成熟，同时，抑制B细胞转化为浆细胞，进而抑制血小板抗体生成。虽然糖皮质激素的治疗效果显著，但是长时间的应用可引发多种不良反应。丙种球蛋白能够封闭巨噬细胞受体，抑制其结合与吞噬血小板的过程，对血小板产生保护作用，并阻止血浆中抗体、免疫复合物与血小板的结合，但是其治疗费较高。近年来，临床上针对免疫性血小板减少症的治疗逐渐转变为更精准的靶向治疗。

艾曲泊帕是小分子的非肽类促血小板生成素受体激动剂，能够靶向刺激巨核细胞分化成熟，进而促进血小板产生，提高外周血的血小板数量[12-14]。免疫性血小板减少症的发病机制被认为是由患者免疫介导产生的血小板抗体与自身血小板结合，之后被单核/巨噬细胞系统过度破坏[15-16]。因此，降低患者体内血小板抗体水平是治疗的关键。Th淋巴细胞在免疫系统中发挥了重要的作用，Th淋巴细胞因子参与继发性免疫性血小板减少症免疫耐受失衡的病理机制，主要表现为患者外周循环、脾脏中存在Th淋巴细胞比例下降及其调控功能减弱的现象，通过治疗可纠正Th淋巴细胞因子比例失衡[17]。IL-2与IFN-γ分泌于其中的亚型Th1，参与细胞免疫以及迟发性超敏性炎症；IL-4与IL-5分泌于其中的亚型Th2，作用是对B细胞产生刺激并促使其增殖，产生免疫球蛋白抗体，参与体液免疫[18]。因此，对患者进行IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ检测能够客观反映免疫性血小板减少症的治疗效果。

目前，关于免疫性血小板减少症发病机制的认识主要集中在自身血小板抗体介导的血小板破坏诱发的血小板降低，自身抗体或活化的CD19+与CD5+细胞能介导巨核细胞损伤、巨核细胞发育成熟障碍、凋亡异常等致患者血小板生成减少[19]。研究显示，此类患者治疗后的血小板计数上升可能与调节B淋巴细胞水平有关[20]。本研究结果显示，治疗后，两组患者的血小板计数值、血小板相关抗体浓度、Th淋巴细胞因子水平、CD19+及CD5+CD19+淋巴细胞百分比均显著改善；研究组血小板计数值、IL-4与IL-5水平高于对照组，血小板相关抗体浓度、IL-2与IFN-γ水平、CD19+、CD5+CD19+淋巴细胞百分比低于对照组。同时，研究组的治疗总有效率高于对照组。推测艾曲泊帕干预后能有效调节细胞免疫功能，通过调整Th1/Th2平衡偏移，下调IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ的表达，使细胞免疫、体液免疫紊乱得到纠正，从而达到满意的治疗效果。本研究中，研究组的不良反应发生率低于对照组，随访1年的复发率低于对照组。不良反应发生率差异可能与患者使用激素的时间有关，在单纯泼尼松治疗下，患者的病情改善速度更慢，使用激素的时间随之延长，增加了不良反应的发生。出现复发率差异主要与患者的免疫系统有关，艾曲泊帕治疗可使细胞免疫系统重新达到平衡，复发风险随之降低。

综上所述，艾曲泊帕治疗结缔组织病继发免疫性血小板减少症的效果显著，通过调节免疫系统平衡，改善免疫功能；调节血小板相关抗体浓度发挥促进血小板增加作用，降低复发率，且能够减少不良反应的发生。