PD-1/PD-L1抑制剂与心力衰竭事件之间的关联性研究

狄潘潘，胡云飞，贾淑云，岳云月，李 帅，王志远

0 引言

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhi-bitors，ICIs)疗法的引入是近十多年来肿瘤学领域的重大突破和成就之一。ICIs通过抑制免疫应答的内在下调因子来增强宿主对肿瘤细胞的免疫反应，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、程序性细胞死亡1(Programmed cell death 1，PD-1)受体及其配体PD-L1等。迄今为止已有十多种ICIs在国内外上市，涵盖适应证包括肺癌、肝癌、尿路上皮癌等在内的近20种类型的肿瘤[1-2]，其中又以PD-1/PD-L1抑制剂上市品种最多、应用最为广泛。PD-1/PD-L1抑制剂虽然临床效果显著，但也存在明显的药物毒性，如心脏毒性[3-4]。心脏毒性的发生率虽低但后果严重，甚至可导致患者死亡[5-6]，因此，PD-1/PD-L1抑制剂致心力衰竭不良反应值得深入研究，但此类不良反应仅见于少量的个案报道。由于PD-1/PD-L1抑制剂在我国临床应用较为广泛，临床医师和药师对其相关心脏毒性的认识不足，因此，本研究利用美国FDA不良事件报告系统(FDA adverse events reporting system，FAERS)数据库，对PD-1/PD-L1抑制剂相关心力衰竭事件进行信号挖掘和分析，为临床安全使用PD-1/PD-L1抑制剂提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 本研究所用数据来源于FAERS数据库，该数据库每季度更新1次。FAERS数据库收集了大量的药物上市后的不良事件报告，可获得各个药物不良事件(Adverse drug event，ADE)的报告数、患者年龄、性别、ADE严重类型及转归等信息。PD-1/PD-L1抑制剂虽然种类较多，但部分PD-1/PD-L1抑制剂仅在国内上市或在美国上市时间较短，FAERS数据库中关于此类PD-1/PD-L1抑制剂ADE报告极少，故本研究仅对帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗这4种PD-1/PD-L1抑制剂相关心力衰竭事件进行信号分析。

1.2 数据处理 提取FAERS数据库中纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗相关心力衰竭事件报告，提取时间为药物上市时间至2022年第一季度。以药物通用名和商品名进行检索，检索词分别为“nivolumab/opdivo”、“pembrolizumab/keytruda”、“atezolizumab/tecentriq”和“durvalumab/imfinzi”。排除重复报告和信息不完整的报告，得到以目标药物为首要怀疑的ADE报告。限定不良反应为“acute left ventricular failure”、“cardiac failure”、“cardiac failure acute”、“cardiac failure chronic”、“cardiac failure congestive”、“left ventricular failure”和“right ventricular failure”进行检索，获得4种PD-1/PD-L1抑制剂为首要怀疑药物的心力衰竭事件报告。统计报告中患者年龄、性别和严重的不良事件(Serious adverse event，SAE)类型，并分析4种PD-1/PD-L1抑制剂相关心力衰竭事件的信号强度。

1.3 心力衰竭ADE的信号检测方法 目前用于ADE信号的数据挖掘方法主要为比值失衡测量法，本研究采用比值失衡测量法中的报告比值比法(Reporting odds ratio，ROR)和比例报告比值比法(Proportional reporting ratio，PRR)进行ADE信号检测[7]，其计算公式及阈值见表1。ROR与PRR法具有灵敏度高、偏倚少的优点，值越大说明目标不良事件与目标药物之间的关联性越强。采用生物统计学软件Medcal 20.01 对心力衰竭事件的ROR信号检测结果进行森林图的绘制。

2 结果

2.1 基本信息 截至2022年3月31日，FAERS数据库共收集ADE报告24 251 919份，其中以纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗为首要怀疑药物的ADE报告数分别为60 469份、34 962份、16 117份和6 974份。涉及心力衰竭的报告共1 159份，分别为纳武利尤单抗592份，帕博利珠单抗322份，阿替利珠单抗189份，度伐利尤单抗56份。上述4种PD-1/PD-L1抑制剂相关心力衰竭不良事件的患者均以男性为主，年龄65～85岁为主。

美国FDA将药物导致的死亡、残疾、危及生命及住院等情形定为SAE[8]。4种PD-1/PD-L1抑制剂相关心力衰竭的ADE报告中，除纳武利尤单抗含1例非严重ADE报告外，其余均为SAE报告。

表1 ROR与PRR法的计算及阈值

纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗发生心力衰竭事件的频次分别为592次、322次、189次和56次。

根据监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)中ADE术语集的首选术语(Preferred term，PT)对心力衰竭事件进行分类。4种PD-1/PD-L1抑制剂相关心力衰竭PT均以心力衰竭为主，其次为充血性心力衰竭。具体见表2。

2.2 心力衰竭ADE信号检测结果 信号检测结果表明，ROR法与PRR法检测结果相一致。急性左心衰竭在帕博利珠单抗中生成一个可疑信号；心力衰竭在4种PD-1/PD-L1抑制剂中均有可疑信号生成，其中阿替利珠单抗与其关联性最强；急性心力衰竭也在4种PD-1/PD-L1抑制剂中均有可疑信号生成，其中度伐利尤单抗与其关联性最强；慢性心力衰竭仅在阿替利珠单抗中有可疑信号生成。充血性心力衰竭、左心室衰竭和右心室衰竭在4种PD-1/PD-L1抑制剂中均无可疑信号生成。见表3、图1。

表2 心力衰竭事件报告的基本信息

表3 心力衰竭事件信号检测值

图1 心力衰竭事件ROR信号检测森林图

3 讨论

自首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗被批准上市以来[9]，已有多种PD-1/PD-L1抑制剂陆续上市，彻底改变了肿瘤的治疗模式。但PD-1/PD-L1抑制剂在提高T细胞反应性的同时，也会对各个器官和系统产生毒性，称为免疫相关不良反应，其中心脏毒性近年来越来越受到关注。PD-1/PD-L1抑制剂相关心脏毒性可表现为心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能受损等[10]。虽然心脏毒性并不常见，但其是PD-1/PD-L1治疗相关的最致命的不良反应[11-12]。一项回顾性研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂相关心肌炎的死亡率为50%，心包炎的死亡率为21%[13]，而心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段，不容忽视。

PD-1/PD-L1抑制剂致心力衰竭的发生率目前还没有确切数据，对其深入的研究报道也极少。通过查阅FDA发布的PD-1/PD-L1抑制剂说明书，发现度伐利尤单抗说明书并未提及心力衰竭相关ADE，而纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗说明书提及的心力衰竭相关ADE也仅为个例。本研究通过挖掘FAERS数据库，对纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗相关心力衰竭ADE进行分析，结果显示，上述4种PD-1/PD-L1抑制剂均存在诱发心力衰竭的风险，不同药物心力衰竭事件报告数与其上市时间有关。4种PD-1/PD-L1抑制剂均出现了心力衰竭的可疑信号，综合ROR值和PRR值，可知急性左心衰竭(ROR=PRR=4.10)与帕博利珠单抗有较强关联性；心力衰竭(ROR=3.07，PRR=3.06)和慢性心力衰竭(ROR=PRR=3.64)与阿替利珠单抗有较强关联性；急性心力衰竭(ROR=6.04，PRR=6.03)与度伐利尤单抗有较强关联性。其中，阿替利珠单抗相关急性左心衰竭虽然ROR和PRR值最大，但发生频次低于3，因此不属于可疑信号。

进一步的分析显示，PD-1/PD-L1抑制剂相关心力衰竭SAE的发生率几乎为100%，会导致患者住院、死亡、残疾或危及患者生命。4种PD-1/PD-L1抑制剂相关心力衰竭的死亡率较为接近，纳武利尤单抗为17.00%、帕博利珠单抗为19.40%、阿替利珠单抗为18.51%、度伐利尤单抗为23.42%，提示心力衰竭事件导致的死亡率较高。通过对死亡事件报告进行逐一分析，发现死亡患者主要为65岁及以上的老年男性。男女患者在死亡率上有差异，可能与上述4种PD-1/PD-L1抑制剂适应证及不同性别之间的癌症发生率不同有关[14]。提示临床在使用PD-1/PD-L1抑制剂时，应重点关注老年男性患者的心脏不良反应，特别是65岁以上的男性患者。

PD-1/PD-L1抑制剂致心力衰竭的机制尚不明确，可能与心脏发生自身免疫反应有关。PD-1/PD-L1抑制剂在阻断PD-1/PD-L1通路后会破坏心肌内的免疫平衡，提高T淋巴细胞对心肌细胞的反应性，从而发生自身免疫反应[15]。另一种观点是，肿瘤细胞和心肌细胞之间具有共享的抗原表位，会刺激心肌的T细胞浸润[16]。此外，一些对心脏抗原敏感的自身反应性T细胞可能会在胸腺成熟后无意释放到外周，从而使心肌细胞产生免疫反应[17]。动物研究表明，纳武利尤单抗会显著增加心肌细胞中NLRP3、MyD88和一些白细胞介素的表达，导致心脏组织中的促炎细胞因子风暴[18]。

本研究具有一定的局限性：①FAERS数据库为自发上报数据库，消费者等非专业人员也可以上报，可能导致上报信息有误或者信息缺失；②部分药物上市时间较短，所得数据较少，也未考虑联合用药的因素，分析结果可能会存在偏倚；③研究结果仅表明PD-1/PD-L1抑制剂和心力衰竭之间具有统计学关联，不一定存在必然的生物学关联。尽管如此，本次真实世界研究仍具有一定的临床参考价值。提示临床医生在使用PD-1/PD-L1抑制剂时，对于高龄患者、之前有基础心脏疾病或心功能异常的患者，要重点关注患者的心脏不良反应，并加强随访力度。