利拉鲁肽+恩格列净治疗2型糖尿病的药理机制及血清指标学评价

朱丰，胡立业，刘蓉，黄宇清

（1.井冈山大学附属医院内分泌科；2.井冈山大学附属医院药剂科，吉安 343000）

2型糖尿病是最常见的基础代谢性疾病之一，其发病机制主要以胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能缺陷为主，随着病程的延长，胰岛B细胞功能发生进行性下降，进而不利于血糖的控制。在现阶段临床相关治疗中，虽然已经有多种口服降糖药用于治疗2型糖尿病，如二甲双胍、恩格列净、达格列净等，但患者自身因素可能会对药物效果造成一定的影响，比如不良反应、自身代谢、胰岛功能等[1-2]。因此在现研究阶段中，这个问题一直是临床亟待解决的重点。利拉鲁肽是一种新型人工合成的胰高血糖素样肽-1类似物，研究证实其可持续有效的控制血糖、减轻体重，且发生不良反应的风险较低[3-4]。本研究为了探讨恩格列净联合利拉鲁肽在肥胖/超重2型糖尿病患者中的应用效果，在本院既往收治的本病患者中选取60例开展研究，具体内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年5月至2021年10月我院就诊的肥胖/超重2型糖尿病患者60例，纳入标准：符合1999年WHO糖尿病诊断标准；体质指数（BMI）≥24 kg/m2者；糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%且≤10.0%者；IAA、ICA及GAD Ab阴性者；使用1~3种OADs[除噻唑烷二酮类（TZDs）及二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂]3个月以上，血糖控制不佳者；研究对象均签署知情同意书排除标准：合并糖尿病急性并发症者；伴有感染者；处于应激状态者；严重肝肾功能损害及心功能不全者。性别随机，年龄18~65岁，糖尿病病程≤5年30例、病程＞5年30例。本研究已经伦理委员会批准。

1.2 方法 在OADs的治疗基础上给予所有患者恩格列净片（上海勃林格殷格翰药业有限公司;国药准字J20171073；10 mg×10片），口服，10 mg/片，1片/日，治疗12周。利拉鲁肽注射液（丹麦诺和诺德公司；国药准字J20110026；3 mL∶18 mg），早餐前皮下注射，初始剂量为0.6mg，1~2周后加量至1.2 mg，治疗12周。

1.3 观察指标 （1）血糖水平。治疗前后分别用抽静脉血测定患者空腹血糖、餐后2 h血糖水平、糖化血红蛋白水平。（2）血脂水平。治疗前后分别采用氧化酶联比色法测定总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平。（3）血压水平。治疗前后分别测量收缩压、舒张压水平。（4）胰岛功能指标。应用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数、胰岛β细胞功能指数，胰岛素抵抗指数=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。胰岛β细胞功能指数=20×空腹胰岛素/（空腹血糖-3.5），胰岛素敏感指数=ln（空腹血糖×空腹胰岛素）。（5）体重指标。测量治疗前、治疗后体重、BMI。BMI=体重÷身高2。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料采用t检验比较并以（±s）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖水平 治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平低于治疗前（P＜0.05），见表1。

表1 治疗前后血糖水平对比（±s）

表1 治疗前后血糖水平对比（±s）

时间 空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）糖化血红蛋白（%）治疗前（60例）治疗后（60例）t值P值8.25±2.10 5.65±1.16 8.395 0.000 11.68±2.32 7.28±1.35 12.697 0.000 7.25±1.25 4.65±0.68 14.153 0.900

2.2 血脂 治疗后总胆固醇、甘油三酯均低于治疗前（P＜0.05），治疗前后低密度脂蛋白、高密度脂蛋白对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 治疗前后血脂对比（±s，mmol/L）

表2 治疗前后血脂对比（±s，mmol/L）

时间 总胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白高密度脂蛋白治疗前（60例）治疗后（60例）t值P值5.13±0.85 4.51±0.68 4.412 0.000 2.21±0.69 1.63±0.52 5.200 0.913 2.69±0.62 2.52±0.74 1.364 0.175 1.24±0.58 1.25±0.62 0.091 0.927

2.3 血压水平 治疗后收缩压、舒张压水平均低于治疗前（P＜0.05），见表3。

表3 治疗前后血压水平对比（±s，mmHg）

表3 治疗前后血压水平对比（±s，mmHg）

时间 收缩压 舒张压治疗前（60例）治疗后（60例）t值P值149.36±7.25 130.22±5.01 16.823 0.000 98.36±6.52 82.14±3.26 17.235 0.000

2.4 胰岛功能指标 治疗后胰岛素抵抗指数低于治疗前（P＜0.05），胰岛β细胞功能指数、胰岛素敏感指数均高于治疗前（P＜0.05），见表4。

表4 治疗前后胰岛功能指标对比（±s）

表4 治疗前后胰岛功能指标对比（±s）

时间 胰岛素抵抗指数胰岛β细胞功能指数胰岛素敏感指数治疗前（60例）治疗后（60例）t值P值3.20±0.23 1.32±0.14 54.083 0.000 16.12±3.07 42.01±10.22 18.793 0.000 0.48±0.15 0.75±0.05 13.227 0.000

2.5 体重指标 治疗后体重、BMI均低于治疗前（P＜0.05），见表5。

表5 治疗前后体重指标对比（±s）

表5 治疗前后体重指标对比（±s）

时间 体重（kg） BMI（kg/m2）治疗前（60例）治疗后（60例）t值P值132.20±5.23 105.32±2.14 36.846 0.000 45.21±4.26 32.01±5.22 15.175 0.000

3 讨论

由于肥胖/超重是2型糖尿病的危险因素之一，因此多数患者都合并肥胖/超重，加重机体代谢负担。在此类患者中，用药应考虑药物对体重的影响，并且控制相对药物的应用情况。临床对于本病的常规治疗是口服降糖药，如比较常见的二甲双胍、恩格列净等，降糖效果显著，且能够促进免疫功能，不足的是对胰岛B细胞的进行性损害无积极的治疗意义[6-7]。但是二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂等均有一定的减重作用，因此在肥胖/超重的2型糖尿病患者中可将上类药物考虑在内。本研究中所选恩格列净、利拉鲁肽均是2型糖尿病的常用药物，其中利拉鲁肽作为新型降糖药物，药理机制上分析其属于GLP-1受体激动剂，不仅降糖效果显著,而且兼具减重、降压、改善血脂谱等作用，因此将其与常规药物恩格列净联用适用于肥胖/超重导致的2型糖尿病，且临床应用越来越广[8-9]。

在本研究中将利拉鲁肽联合达格列净对不同病程的肥胖/超重2型糖尿病患者进行治疗，结果显示，患者治疗后血糖水平均得到了有效控制，且治疗后血糖、血脂、血压、胰岛功能水平均优于治疗前（P＜0.05）。在正常生理状态下，肾小球每天滤过约180g葡萄糖，大约90%在肾小管被钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）重吸收，而2型糖尿病患者中，肾小管SGLT-2表达上调，葡萄糖重吸收增加，肾糖阈升高，因此肾小管重吸收更多的葡萄糖进入血液循环，导致血糖升高[10-11]。恩格列净是一种新型的降糖药，属于选择性最高的SGLT-2抑制剂，通过高选择性抑制近端肾小管上的SGLT-2，从而降低肾小管对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖从尿液中排出，从而降低患者的血糖水平[12-13]。治疗后患者体重指标低于治疗前（P＜0.05），提示联合治疗疗效优且用药安全性较高，能够有效控制体重，有助于稳定血糖、血脂的控制效果。多项研究结果显示利拉鲁肽、恩格列净均能改善代谢水平，安全有效降糖，还兼顾降压、减重，为肥胖/超重糖尿病患者提供了更优的降糖方案[14-15]。两药联合用药预计可同时改善糖尿病患者心肾结局，由于其作用机理不依赖患者胰岛功能，因此不会加重胰岛B细胞负担，可减少心血管不良事件发生率，延长预期寿命，让糖尿病患者得到最大程度的获益。

综上所述，在不同病程的肥胖/超重2型糖尿病患者中应用利拉鲁肽联合恩格列净可获得良好的临床疗效，有助于血糖的控制，改善胰岛功能，值得临床应用。