氟康唑联合硝酸咪康唑治疗真菌性外耳道炎的 效果和安全性分析

杜志宏

（南京市高淳人民医院耳鼻咽喉科，江苏 南京 211300）

真菌性外耳道炎是耳鼻咽喉科较为常见的一种耳部疾病，是由于真菌感染到外耳道所引起的疾病，常因外耳道内、鼓室内潮湿等原因引起，常见症状为外耳道不适、胀痛或奇痒，且由于真菌大量繁殖，堆积形成团状分泌物阻塞外耳道引起阻塞感，而鼓膜受侵患者可伴有听觉障碍、耳鸣或眩晕等症状[1]。硝酸咪康唑是人工合成的咪唑类衍生物，是一种广谱抗真菌药物，其能够有效杀灭真菌，抑制真菌生长，可应用于真菌性外耳道炎疾病的治疗，但由于真菌性疾病较为顽固，治疗周期长，单用一种抗真菌药物进行治疗，其效果不能达到理想状态[2]。氟康唑对白色念珠菌、大小孢子菌等均具有较强的抗菌作用，在使用时可将其直接注入患者的外耳道，从而达到抑制真菌生长繁殖，加快耳部炎症消退的作用[3]。本研究旨在探讨氟康唑联合硝酸咪康唑治疗真菌性外耳道炎的效果和安全性及对患者炎症反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1月至2022年2月南京市高淳人民医院收治的108例真菌性外耳道炎患者，根据随机数字表法将其分为对照组（54例）、观察组（54例）。对照组患者中男性26例，女性28例；年龄28～66岁，平均（43.59±1.45）岁；病程2～8个月，平均（4.28±1.48）月。观察组患者中男性24例，女性30例；年龄27～69岁，平均（43.17±1.56）岁；病程2～8个月，平均（4.41±1.16）月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间有可比性。诊断标准：参照《耳鼻咽喉科疾病诊治》[4]中有关真菌性外耳道炎的相关标准。纳入标准：与上述诊断标准符合者；有外耳道瘙痒、耳内闷胀感者；经外耳道分泌物涂片培养后可见孢子或菌丝者；检查外耳道深部附着灰白色或烟黑色绒毛状或粉末状物质者等。排除标准：合并中耳炎或鼓膜穿孔者；严重免疫功能缺陷者；妊娠期或哺乳期妇女；治疗前2周曾使用本研究所用药物者等。本研究方案已通过院内医学伦理委员会审批，108例真菌性外耳道炎患者均签署知情同意书。1.2 治疗方法 入院后，采集患者外耳道表面分泌物做真菌培养，清理患者外耳道，于耳内镜下给予3%过氧化氢溶液（河北武罗药业有限公司，国药准字H13022172，规格：3%）负压清洗外耳道后。在此基础上，给予对照组患者复方硝酸咪康唑软膏（天津金耀药业有限公司，国药准字H20044713，规格：10 g/支）治疗，将复方硝酸咪康唑软膏涂抹于外耳道上，早晚各1次。观察组患者在对照组基础上联合使用氟康唑注射液（上海六合堂生物科技项城制药有限公司，国药准字H20040523，规格：10 mL∶0.2 g）滴耳治疗，于耳内镜下负压清洗外耳道后，使用注射器抽取氟康唑注射液2 mL，向外耳道内缓慢注入药液，至药液接近外耳道口时停止注射，而后按压耳屏使药液完全浸泡耳内病灶，保持患耳向上20 min，早晚各1次，擦干后涂抹复方硝酸咪康唑软膏。两组患者均连续治疗2周。

1.3 观察指标 ①临床疗效。依据《耳鼻咽喉科疾病诊治》[4]中的相关标准评估疗效，治疗后外耳道表皮无分泌物、痂皮或糜烂，且外耳道发痒、耳内肿胀或疼痛等症状完全消失，分泌物真菌培养阴性为显效；患者治疗后外耳道表皮分泌物明显减少，且上述临床症状明显改善，真菌培养阴性为有效；治疗后患者外耳道仍有皮屑，临床症状无明显改善，真菌培养阳性为无效。总有效率=显效率+有效率。②症状改善情况。观察并记录两组患者治疗后的症状（包括瘙痒、红肿、耳闷、渗出消失时间及药物平均起效时间）改善情况。③炎症反应。采集两组患者清晨空腹静脉血3 mL，置入离心机中，设置转速：2 500 r/min，时间：15 min，取血清，患者肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 -4（IL-4）、白细胞介素 -6（IL-6）、C- 反应蛋白（CRP）水平均采用酶联免疫吸附实验法检测。④耳道内pH值与真菌清除率。比较两组患者治疗前后耳道内pH值及治疗后的真菌清除率，于治疗前后采用pH测试纸对耳道内分泌物进行检测，并于治疗后采集患者外耳道内分泌物做真菌培养，记录曲霉菌、青霉菌、白假丝酵母菌等真菌检出情况，并计算其真菌清除率。⑤观察两组患者治疗期间头晕、恶心、皮疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行统计分析，计数资料采用[ 例(%)]表示，行χ2检验；计量资料均符合正态分布，采用(±s)表示，组间比较予以独立样本t检验，组内比较予以配对t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，与对照组患者临床总有效率77.78%相比，观察组的92.59%显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 两组患者症状改善情况比较 与对照组比，观察组患者瘙痒、红肿、耳闷、渗出等症状消失时间及药物平均起效时间均显著缩短，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者症状改善情况比较( ±s , d)

表2 两组患者症状改善情况比较( ±s , d)

组别 例数 瘙痒症状消失时间 红肿消失时间 耳闷消失时间 渗出消除时间 平均起效时间对照组 54 5.28±0.67 7.45±0.92 10.11±1.26 14.82±1.80 6.27±0.74观察组 54 3.15±0.44 4.72±0.53 6.60±0.83 10.14±1.63 2.83±0.41 t值 19.527 18.895 17.095 14.162 29.881 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 两组患者炎症反应指标比较 与治疗前比，治疗后两组患者血清炎症反应指标水平均显著降低，观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者炎症反应指标比较( ±s)

表3 两组患者炎症反应指标比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-4：白细胞介素-4；IL-6：白细胞介素-6；CRP：C-反应蛋白。

组别 例数 TNF-α(ng/mL) IL-4(ng/mL) IL-6(pg/mL) CRP(mg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 54 4.72±0.51 1.83±0.26* 48.21±5.56 18.94±2.33*185.24±22.47 78.61±8.14*31.62±4.69 9.45±1.87*观察组 54 4.74±0.57 1.25±0.29* 48.47±5.34 13.22±2.36*188.65±21.52 54.83±6.92*31.41±4.37 7.28±1.54*t值 0.192 10.943 0.248 12.674 0.805 16.356 0.241 6.583 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者耳道内pH值与真菌清除率比较 与治疗前比，治疗后两组患者耳道内pH值均显著升高，且与对照组相比，治疗后观察组耳道内pH值及真菌清除率均显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者耳道内pH值与真菌清除率比较

2.5 两组患者不良反应比较 治疗期间，对照组患者中发生头晕、恶心、皮疹分别为3、2、2例，不良反应总发生率为12.96%（7/54）；观察组患者中发生头晕、恶心、皮疹各为1例，不良反应总发生率为5.56%（3/54）；两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.763，P＞0.05）。

3 讨论

真菌性外耳道炎是由于真菌感染所形成的外耳道皮肤及皮下组织的弥漫性炎症，其致病菌多以曲霉菌、青霉菌、念珠菌为主，可受掏耳、洗耳不当等因素诱发，使外耳道内交叉感染，破坏外耳道耵聍腺，从而失去正常耵聍腺抑制真菌的作用，进而引起外耳道的损伤，产生中耳炎。硝酸咪康唑是由人工合成的1-苯乙基咪唑衍生物，主要作用于菌体细胞膜上，可通过改变真菌细胞膜的通透性来阻止其对营养物质的摄取，进而导致菌体死亡[5]。但临床实践发现，部分患者可由于涂药过程中涂药过多，导致外耳道被堵塞，产生误伤外耳道鼓膜的情况，并出现头晕、恶心等不良反应，导致病情难以彻底治愈[6]。

氟康唑为三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，主要机制在于其可高度选择性干扰真菌的细胞色素P450酶的活性，对真菌细胞膜麦角固醇的合成产生抑制，改善细胞膜渗透性，使胞内物外流；此外，其还可以抑制真菌磷脂和三酰甘油的合成，通过聚集大量过氧化氢在细胞内，以此来破坏细胞的亚微结构，加速细胞坏死[7]。本研究中，观察组患者的临床总有效率较对照组显著升高，瘙痒、红肿、耳闷、渗出等症状消失及药物平均起效时间均较对照组显著缩短，表明在硝酸咪康唑的基础上，加用氟康唑可有效改善真菌性外耳道炎患者的临床症状，提升治疗效果，说明该种方式的有效性与可 行性。

真菌性外耳道炎是以渗出性炎症及瘙痒为主要特征，在真菌感染的过程中，多数细胞炎症因子均可参与其中，发挥着重要的生理作用。本研究中，治疗后观察组患者血清TNF-α、IL-4、IL-6、CRP水平均较对照组显著降低，表明采用氟康唑联合硝酸咪康唑治疗真菌性外耳道炎具有更好的抗炎效果。这可能是因为使用注射器将氟康唑直接注入患者的外耳道中，可使药物长时间浸泡病灶，且药物浓度较高，不易散开，从而有利于减轻患者的炎症反应及瘙痒症状；且氟康唑可干扰真菌细胞代谢功能，诱导细胞内过氧化物堆积，抑制炎症因子的释放，杀灭真菌，进一步缓解炎症反应[8]。真菌性外耳道炎多由耳内进水或不适当地用药，改变了外耳道内的pH值，滋生了真菌而诱发。而在王玮[9]研究报道中显示，真菌多为嗜酸性微生物，适宜在酸性环境中生长。如白色假丝酵母菌最适宜在pH值为5～6的环境下生长，而弱碱性药物硝酸咪康唑可调节耳道内的pH值，改变耳道内的微生态环境，抑制真菌的生长繁殖，此外，加用氟康唑可通过增加真菌细胞膜的通透性，进一步发挥抑菌效果[10]。本研究中，治疗后观察组耳道内pH值及真菌清除率均显著高于对照组，说明采用氟康唑联合硝酸咪康唑治疗真菌性外耳道炎可通过进一步改善患者耳道内微生物环境，提高真菌清除率，效果显著。此外，本研究中，对照组、观察组患者不良反应总发生率（12.96%、5.56%）经比较，差异无统计学意义，提示在硝酸咪康唑的基础上，加用氟康唑不会增加真菌性外耳道炎患者的不良反应，具有一定的安全性。这可能是因为氟康唑对真菌依赖的细胞色素P450酶具有高度选择性，不会刺激破坏外耳道内正常组织功能，且通过缓慢注射给药、浸泡的方式，避免了误伤外耳道鼓膜的情况，因此未增加不良反应的发生。

综上，使用氟康唑联合硝酸咪康唑治疗真菌性外耳道炎，可以有效改善患者的外耳道内微环境，提高真菌清除率，减轻机体炎症反应，进而改善临床症状，且未增加不良反应，安全性良好，值得临床进一步推广。