TAFRO综合征的诊治进展

汤杨明(综述) 蓝梅 (审校)

广西壮族自治区人民医院血液内科，南宁市 530021

Castleman病是一种原因不明的淋巴组织增生性疾病，又称血管滤泡性淋巴组织增生，临床罕见。Castleman病的确诊主要依靠淋巴结病理检查，根据淋巴结病理组织学的特点，该病可分为透明血管型、浆细胞型和混合细胞型；根据病变累及范围，该病又可分为单中心型( unicentric Castleman disease，UCD)和多中心型( multicentric Castleman disease，MCD)[1]。透明血管型Castleman病多见于UCD患者，而浆细胞型Castleman病则多见于MCD患者。UCD患者通常比MCD患者更年轻，临床症状不明显，主要表现为淋巴结肿大，病灶局限于单个淋巴结区域，发热和乏力等相关症状轻，预后较好。许多UCD患者可通过手术切除受累的淋巴结治愈。相反，MCD患者发病年龄较大，累及淋巴结区域较多，与反应性的淋巴结增生不同，患者往往有较为明显的系统症状，例如发热、乏力、体重下降等，预后较UCD患者差，需要全身治疗，更受临床医生关注。根据是否感染人类疱疹病毒 8 型(human herpes virus 8, HHV-8)，MCD分为HHV-8阳性MCD和HHV-8阴性MCD[2]。HHV-8阴性MCD也称为特发型MCD(idiopathic MCD, iMCD)，而TAFRO综合征目前被认为是iMCD的一个特殊亚型，于2010年由日本学者Takai首次发现并报告[3]。与经典MCD患者的临床表现不同，TAFRO综合征患者起病更急，多系统受累问题更加突出，临床症状更为严重，以血小板计数下降(T)、全身性水肿(A)、发热(F)、骨髓网状纤维化/肾功能异常(R)和肝脾等器官肿大(O)为主要临床特征。TAFRO综合征发病机制未明，学界认为其主要与白细胞介素(interleukin, IL)-6和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等引起的细胞因子风暴有关。对于TAFRO综合征，目前尚未有统一的治疗方案，由于炎性因子在其中发挥重要致病作用，因此推荐的主要治疗方案包括糖皮质激素、利妥昔单抗、免疫调节剂和IL-6 受体拮抗剂等。TAFRO综合征临床上较罕见，为提高国内临床医师对该病的认识和诊疗水平，本文对TAFRO综合征的病因、发病机制、诊断和临床治疗进展进行综述。

1 TAFRO综合征的病因和发病机制

Castleman病的发病涉及多种因素，目前认为IL-6与Castleman病的发病密切相关。研究发现Castleman病患者血清中IL-6表达水平上调，且临床应用IL-6受体拮抗剂治疗能够改善Castleman病患者的临床症状，治疗后患者血清IL-6水平也较治疗前有所下降[4-5]。但Castleman病临床异质性较高。HHV-8感染被认为是诱发HHV-8阳性MCD的直接因素[6]。TAFRO综合征是一种独特的包含一系列特征性症状的系统性炎症性疾病，其发病机制和病因尚不完全清楚，目前认为其主要与IL-6、VEGF等细胞因子引起的炎症风暴相关[7]。与经典的iMCD患者不同，TAFRO综合征患者往往更容易合并有血小板计数下降，而免疫球蛋白水平一般不升高或者呈轻度升高。研究发现，TAFRO综合征患者外周血IL-6水平常升高，且临床治疗的反应也与IL-6水平相关，但是IL-6在TAFRO综合征发展中的具体作用机制仍然不清楚[8]。Fujiwara等[9]报告了1例TAFRO综合征，经托珠单抗治疗后患者临床症状缓解，IL-6水平下降至正常范围(0～7 ng/L)。国内吴春波等[10]报告的6例TAFRO综合征患者外周血IL-6水平均升高，且发现外周血IL-6水平并不能反映患者体内器官的IL-6水平，6例患者中有1例患者外周血IL-6轻度升高，但是腹水的IL-6高达1 022 ng/L。IL-6水平升高可以诱导血小板增多，但是TAFRO综合征常表现为血小板减少，且IL-6水平升高也无法解释骨髓网状纤维化和肝脾等器官肿大的情况，因此推测应该还有其他诱发TAFRO综合征的因素[11]。

有文献报告MCD与某些结缔组织疾病的发病相关，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、混合型结缔组织疾病等，推测结缔组织疾病也可能是MCD的重要病因[12-13]，但是病例数都相对较少。TAFRO综合征患者也可能合并自身免疫功能方面的异常。Morita等[14]研究报告TAFRO综合征患者血小板计数减少，外周血中可检测出多种抗血小板抗体，但是骨髓检查提示巨核细胞计数增多，这提示其血小板计数减少并非骨髓生成的问题，而是与多种血小板自身抗体介导的血小板破坏增加相关，而血小板自身抗体的产生则可能与浆细胞和树突状细胞相关。

细菌感染目前也被认为是一个可能诱发TAFRO综合征的因素。Iwaki等[15]在一项回顾性研究中比较了TAFRO-iMCD患者、浆细胞型iMCD患者和健康者的γ干扰素诱导蛋白-10、血小板源性生长因子和IL-10等细胞因子的水平，发现TAFRO综合征患者γ干扰素诱导蛋白-10、血清IL-10、IL-23和VEGF水平均升高；而γ干扰素诱导蛋白-10水平升高往往与细菌感染相关，从而提示TAFRO综合征的发病可能与细菌感染有关。

2 TAFRO综合征的临床表现与诊断标准

TAFRO综合征临床罕见，主要见于黄种人。TAFRO综合征好发于中老年群体，中位发病年龄为50～59岁，亦可见于其他年龄阶段人群甚至青少年和儿童，男性和女性群体的发病率相当，大部分文献报告的病例来自日本和其他亚洲国家，但是也有来自欧洲国家和美国的病例[8,16-18]。TAFRO综合征患者较非特指iMCD患者预后更差。Liu等[17]对iMCD患者进行的一项系统性Meta分析发现， iMCD患者中合并TAFRO特征的患者预后更差，iMCD合并TAFRO特征的患者的2年总生存率较未合并TAFRO特征的患者低(分别为85%和92%)，且确诊后6个月内的病死率更高。Zhang等[18]的研究也发现TAFRO综合征患者的预后相较其他类型MCD患者更差，7例TAFRO综合征患者中有4例死于疾病进展，仅3例患者干预后临床症状改善，其中只有1例患者在改用来那度胺后达到完全缓解。TAFRO综合征患者在临床表现上与经典的MCD患者有较大的差异，前者往往起病更急，常呈急性或者亚急性起病，发病时一般状况较差，临床症状更为严重，淋巴结活检病理分型多为透明血管型或混合细胞型。Iwaki等[8]对25例TAFRO综合征患者的临床与病理特征进行了分析，25例患者中23例来自日本、 2例来自美国，男性14例、女性11例，中位发病年龄为50岁。在该项研究中，Iwaki将iMCD分为TAFRO-iMCD和非特指iMCD两种，结果发现TAFRO-iMCD患者临床表现通常为发热、血小板计数减少、全身水肿、器官肿大，且腹痛、碱性磷酸酶水平升高和肾功能损害的情况更为常见，而免疫球蛋白水平往往处于正常范围，患者对激素治疗的反应差；淋巴结活检显示生发中心萎缩，滤泡间区扩大，内皮静脉高度增殖，且内皮细胞细胞核增大，成熟浆细胞少见。国内吴春波等[10]对6例TAFRO综合征患者的临床特征与诊疗情况进行分析，结果显示：所有患者都有多系统受累的表现，均出现发热、全身水肿和器官肿大，其中 2例腹痛和腹胀等消化道症状明显，2例少尿，1例合并阴道出血和皮肤瘀斑；实验室检查发现所有患者都有血小板计数下降，肾脏均有受累，尿蛋白(+～+++)，肌酐均有不同程度的升高，其中2例接受了肾脏替代治疗；淋巴结活检结果显示所有患者均符合Castleman病病理学特征，其中浆细胞型3例，混合细胞型2例，透明血管型1例。

2012年福岛和名古屋会议中，与会的血液病学和病理学专家讨论后，将TAFRO综合征明确地定义为以血小板计数减少、全身性水肿、发热、小细胞性贫血、骨髓网状纤维化、肾功能异常和器官肿大这一系列症状为临床特征的系统性炎症性疾病，可累及多个淋巴结区和骨髓、胸膜、腹膜、肝、肾等，但是淋巴结肿大不明显，实验室检查常发现自身抗体阳性，却不符合系统性红斑狼疮、系统性硬化症等结缔组织疾病的诊断标准[19]。Kojima等[20]按照病理表现的不同将iMCD划分为特发性浆细胞性淋巴结病(idiopathic plasmacytic lymphadenopathy，IPL)型和非IPL型。TAFRO综合征临床表现与非IPL型iMCD高度相似，被认为是非IPL型iMCD中的一个特殊类型。TAFRO综合征的诊断比较困难，主要基于患者的临床表现、实验室检查和淋巴结病理检查结果。2016年，Iwaki等提出TAFRO综合征的诊断标准，临床症状上需要满足TAFRO综合征症状(血小板计数减少、重度水肿、发热、骨髓网状纤维化、器官肿大)中的3条，且不存在高丙种球蛋白血症、受累淋巴结体积较小，淋巴结病理组织学特征符合TAFRO综合征的改变(病变区域淋巴结生发中心萎缩，滤泡间区扩大，高内皮细胞小静脉高度增殖，成熟浆细胞较少)，且HHV-8相关的潜伏期相关核抗原(latency-associated nuclear antigen，LANA)-1染色阴性，另外还必须满足骨髓检查巨核细胞计数正常或偏高和血清碱性磷酸酶水平升高且不伴肝脏转氨酶水平明显升高中的一项，同时必须排除各种感染、结缔组织疾病、恶性肿瘤等疾病[8]。其他常用诊断标准还有2015年Masaki等[21]提出的TAFRO综合征的诊断标准。3项主要标准：①全身性水肿，包括胸腔和腹腔积液；②治疗前血小板计数≤10 000/μL；③系统性炎症反应，即不明原因的体温> 37.5℃和(或)血清C反应蛋白水平≥2 mg/dL。4项次要标准：①淋巴结病理组织学特征符合Castleman病样改变；②骨髓纤维化和(或)巨核细胞计数增多；③轻度肝、脾和淋巴结等器官增大；④进行性加重的肾功能损害。Masaki等认为同时满足以上3项主要标准，且满足2项以上次要标准，排除各种感染性疾病、结缔组织疾病、肝硬化、血栓性血小板减少性紫癜和恶性肿瘤等，可诊断为TAFRO综合征。比较上述两个标准，Iwaki等认为虽然TAFRO综合征特征独特，但是其临床表现和病理方面一定程度上符合iMCD的特点，所以建议将iMCD分为TAFRO-iMCD和非特指iMCD两类，且前者在诊断标准里要求必须满足TAFRO综合征的病理组织学标准。而Masaki等对TAFRO综合征的诊断和分类则与Iwaki等不同，在Masaki等的诊断标准中，淋巴结的组织病理学特征仅是诊断的次要标准，并不强调患者的淋巴结病理学表现一定要符合Castleman病样的特征性淋巴结病理表现。按照Masaki等的TAFRO综合征诊断标准，患者没有Castleman病样淋巴结病理组织学特征表现和骨髓网状纤维化和(或)巨核细胞增多的情况，但若存在轻度的肝、脾和淋巴结等器官肿大和进行性加重的肾功能损害，在满足3项主要标准和排除其他疾病的情况下也可以诊断TAFRO综合征。

3 TAFRO综合征的治疗

截至目前，TAFRO综合征尚无标准的治疗方案，推荐的治疗策略主要参照MCD的治疗方案，主要包括糖皮质激素、利妥昔单抗、IL-6受体拮抗剂、免疫调节剂和免疫抑制剂治疗和化疗等。

3.1 糖皮质激素 由于TAFRO综合征可能与细胞因子风暴相关，而糖皮质激素可抑制TAFRO综合征患者的高炎症状态，因此被作为治疗TAFRO综合征的一线选择。但是糖皮质激素单药治疗TAFRO综合征的缓解率不高，且部分患者在糖皮质激素减量或者停药后出现复发。对糖皮质激素耐药的患者，可考虑选用其他的药物，包括利妥昔单抗、IL-6受体拮抗剂和免疫调节剂。Iwaki等[8]回顾性分析了TAFRO综合征患者的临床特征和治疗效果，25例患者中23 例在初始治疗时选择了皮质类固醇，其中有12例(52.2%)因对皮质类固醇治疗反应差而选择其他治疗方案。国内吴春波等[10]的研究中，6例TAFRO综合征患者有4例应用糖皮质激素治疗，其中1例为单药治疗，2例联用利妥昔单抗，1例联用托珠单抗，这4例患者中3例好转，1例病情稳定。这提示部分TAFRO综合征患者可考虑在糖皮质激素的基础上联用其他药物(利妥昔单抗、托珠单抗)治疗。

3.2 利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体，能够特异性结合B细胞表面的跨膜蛋白CD20，可作为iMCD患者的一线或二线治疗选择。但是部分iMCD患者对利妥昔单抗反应较差，且在停药后可能复发。Yu等[22]的研究显示，使用利妥昔单抗单药或者以利妥昔单抗为基础的一线方案治疗iMCD患者，总反应率为68%，其中完全反应率为20%。因此，结合《中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)》，对于非重型的iMCD患者，可考虑基于利妥昔单抗的治疗为一线治疗方案[23]。TAFRO综合征患者中应用利妥昔单抗进行治疗的数据很少。Zhang等[18]的研究结果显示，7例TAFRO综合征患者中，有1例应用地塞米松联合利妥昔单抗进行治疗，2例应用化疗联合利妥昔单抗进行治疗，治疗后1例部分缓解，1例完全缓解，1例疾病进展。

3.3 IL-6受体拮抗剂 IL-6与MCD的发生和发展关系密切。司妥昔单抗是抗IL-6单克隆抗体，能够有效地阻断IL-6信号通路。多项临床研究表明，司妥昔单抗治疗MCD的反应率高，且部分患者可以获得持久的临床疗效，同时不良反应较轻[24-25]。《中国Castleman病诊断与治疗专家共识(2021年版)》也将司妥昔单抗作为非重型iMCD患者初始治疗的一线方案[23]。但司妥昔单抗在TAFRO综合征中的应用大多为个案报告，且临床需要长时间的静脉给药，价格较为昂贵。Lust等[26]报告2例TAFRO综合征患儿，其中1例在使用司妥昔单抗处理后好转，另外1例患儿对司妥昔单抗与化疗反应差，改用芦可替尼后症状改善。Akiyama等[27]对托珠单抗治疗TAFRO综合征进行了一项系统的Meta分析，结果显示托珠单抗的用法为每周8 mg/kg或者每2周8 mg/kg联合其他的免疫抑制药物，31例TAFRO综合征患者中18例为一线治疗，13例为二线或三线治疗，完全缓解率为51.6%。国内丁月华等[28]报告1例已经进入血液透析阶段的TAFRO综合征患者，在予以托珠单抗和甲泼尼龙的联合治疗后，患者病情很快得到控制，治疗1周后即脱离血液透析，甲泼尼龙减量后予以托珠单抗维持治疗。这提示抗人IL-6受体单克隆抗体司妥昔单抗和托珠单抗可作为TAFRO综合征治疗的一线选择。

3.4 免疫调节剂 沙利度胺是一种免疫调节剂，具有抗炎的作用，可以抑制多种细胞因子(IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α、VEGF等)的产生，但是相关的副作用如外周神经病变和便秘的情况明显。来那度胺是新一代的免疫调节类药物，其免疫调节和抗血管生成的作用较沙利度胺更强，而外周神经病变等不良反应更少[29]。多项临床研究证实免疫调节剂沙利度胺和来那度胺治疗MCD均有一定的效果[30-32]。Zhang等[18]报告，7例TAFRO综合征患者中，有1例患者应用来那度胺联合地塞米松治疗后症状改善，实验室检查血小板计数和C反应蛋白水平恢复正常，CT检查发现肝脏大小恢复正常且肿大的淋巴结缩小，达到完全缓解。

4 小 结

TAFRO综合征是iMCD的一种特殊亚型，临床罕见，其病因与发病机制尚未完全明确，IL-6和VEGF等引起的细胞因子风暴被认为与该病的发生、发展关系密切，主要表现为机体多系统的受累，临床症状比经典的iMCD更为严重，且与经典的iMCD存在较大的差异。目前TAFRO综合征尚无标准治疗方案，以IL-6受体拮抗剂为基础的联合治疗在治疗效果上可能具有一定的优势。加强对TAFRO综合征发病机制的研究，可提高医务工作者对该疾病的认识，有助于早期的诊断并给予积极的治疗，进而改善患者的预后。