重复经颅磁刺激联合注射用尤瑞克林对脑梗死患者运动功能及血清学指标的影响

张婷，李树强，崔永刚，庄敏，吴睿，杨友玲，夏彬

(郑州大学第二附属医院 神经康复科，河南 郑州 450000)

尽管神经科学迅速发展，但脑梗死发病率依旧逐年上升，已成为我国居民死亡的首要病因[1]。部分脑梗死患者常遗留有肢体功能障碍，如共济失调、步态不稳、空间判断力受损等，严重影响患者的生活质量，不利于患者回归社会。患者自我形象紊乱，心理负担和负面情绪严重。积极有效的康复治疗对于脑梗死患者非常重要。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种神经调节技术，其在颅外特定的部位，应用脉冲磁场作用于大脑皮层，诱发颅内感应电场，刺激患者脑组织，可引起神经细胞和轴突除极，兴奋神经元，重塑受损的神经传导通路，促进患者神经功能恢复。低频rTMS具有无创、无痛、安全、副作用小等治疗优势，被广泛应用于脑梗死患者的康复治疗中。磁信号无衰减地透过患者颅骨，有效减轻健侧大脑半球对患侧大脑半球的抑制作用，重组病变部位周围的皮质功能，促进患者运动功能的恢复[2]。尤瑞克林能改善脑组织的血流灌注、减少氧自由基生成等，有效治疗脑梗死，并具有较好的安全性[3]。本研究对急性脑梗死患者进行rTMS联合注射用尤瑞克林治疗，观察脑梗死患者运动功能恢复情况及联合治疗对患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和D-二聚体(D-dimmer，D-D)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2018年6月至2019年9月于郑州大学第二附属医院神经康复科接受治疗的60例急性脑梗死患者，按照随机数表法分为对照组(30例)和观察组(30例)。观察组男20例，女10例；年龄37～78(61.87±9.37)岁；病程7～71(33.63±20.03)h；脑梗死半球右侧10例，左侧20例。对照组男22例，女8例；年龄35～76(61.90±9.79)岁；病程9～69(34.17±18.84)h；脑梗死半球右侧13例，左侧17例。两组上述一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经郑州大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 (1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]中脑梗死诊断标准；(2)首次发病，并经CT或MRI确诊，发病时间小于72 h；(3)患者意识清晰，依从性较好；(4)右利手；(5)患者和家属签署知情同意书。

1.2.2排除标准 (1)合并其他原因引起的脑出血；(2)既往有脑外伤史、癫痫史；(3)合并严重的心、肺、肝、肾功能不全及其他引起Hcy、CRP和D-D水平升高的血液系统或者炎症性疾病；(4)有注射用尤瑞克林过敏史及rTMS禁忌证；(5)病情进行性、生命体征不平稳。

1.3 治疗方法两组患者据病情接受调节血压、血脂及抗凝等常规治疗，对照组接受注射用尤瑞克林(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H20052065)治疗，将0.15 PNA单位配入100 mL生理盐水中静脉泵入(25 mL·h-1)，每日1次，连续使用14 d，在治疗过程中禁止使用血管转化酶抑制剂类的药物，以免增加患者低血压的风险。观察组在此基础上采用武汉依瑞德医疗公司生产的CCY-Ⅰ型rTMS治疗仪对健侧初级运动皮质区(M1)进行rTMS，刺激强度90% MT，频率1 Hz，间歇时间2 s，共1 200脉冲，连续刺激25 min， 周一至周五，每日治疗1次，共治疗14 d。

1.4 观察指标

1.4.1神经功能 分别在治疗前和治疗14 d后，用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scal，NIHSS)评分评估患者的恢复情况，NHISS评分为脑卒中神经缺损程度量表，根据患者的意识水平、指令性运动的配合程度、眼球活动、言语表达等方面进行评分，其评分越低，效果越好。

1.4.2肢体运动功能 采用Fugl-Meyer运动功能测评法(Fugl-Meyer assessment of motor function，FMA)评估患者的肢体运动功能，共100分，其中上肢运动功能评分66分，下肢运动功能评分34分，分数越高表明运动功能越好。

1.4.3日常生活活动能力 用改良的Bathel指数量表(modified Bathel index，MBI)评定日常生活活动能力，MBI评分包括吃饭、穿衣、修饰、如厕、转移等10个方面，总分100分，包括分值越高，患者依赖性越小，独立性越高。

1.4.4血清指标 治疗前及治疗14 d后空腹采取静脉血5 mL，以3 500 r·min-1速率离心15 min，离心半径为13.5 cm，离心取血清，用BECKMAN COULTER AU5800全自动生化分析仪测试Hcy水平，用STAGO公司血凝仪测试CRP、D-D，并和治疗前比较。

2 结果

2.1 NIHSS、FMA和MBI评分治疗前两组NIHSS、FMA评分和MBI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗14 d后两组NIHSS评分低于治疗前，观察组NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。治疗14 d后两组FMA评分和MBI较治疗前升高，观察组高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后NIHSS、FMA及MBI评分比较分)

2.2 血清Hcy、CRP和D-D水平治疗前两组血清Hcy、CRP和D-D水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗14 d后，观察组和对照组的血清Hcy、CRP和D-D水平较治疗前下降，且观察组水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者的血清Hcy、CRP、D-D变化情况

2.3 不良反应整个治疗过程中患者未出现晕厥、癫痫发作等不适症状。

3 讨论

急性脑梗死发生后，缺血核心区的脑血流阈值低，随之脑血流供应中断，从而导致神经细胞缺血缺氧，数分钟内即发生不可逆转的损害。及时恢复缺血半暗带的血流，可避免进一步形成坏死，缩小脑梗死的面积，减轻梗死后肢体功能障碍，降低致残率。溶栓治疗是再通血管最有效的手段[4-5]，但受到溶栓“时间窗”和“禁忌证”的限制，多数患者无法进行溶栓治疗。此时，缺血区血流的恢复、侧支循环的建立与开放、发挥梗死灶周围组织的代偿就显得尤为重要。多项研究显示，尤瑞克林即组织型激肽原酶1可选择性扩张脑缺血部位细小动脉，改善血供和氧供[6]；还能上调PI3K/eNOS、VEGF/VEGFR-2等血管新生因子，促进新生血管的形成[7-8]；还能减轻炎症细胞的浸润[9-10]。一项脑缺血/再灌注大鼠模型研究发现，外源组织激肽释放酶具有抗氧化特性，能够通过激活ERK1/2信号通路减轻缺血性酸中毒/再灌注诱导的损伤，抑制细胞凋亡[11]。

rTMS作为一种新的康复手段与传统电刺激比较具有无痛、无损伤、安全、易操作、不衰减、容易被患者接受等优点[12]。正常状态下，大脑两个半球的皮质功能通过联络纤维，维持在兴奋与抑制的动态平衡中。当脑梗死发生后，这一平衡状态被打破，表现为患侧半球皮质兴奋性降低而健侧半球皮质兴奋性增加，从而不利于患者肢体运动功能障碍的恢复[13]。不同频率的rTMS对大脑皮层代谢和脑血流的影响不同。低频rTMS(≤5 Hz)能通过降低刺激局部脑血流和葡萄糖代谢水平来降低局部及功能相关区域的兴奋性[14]。因此，降低健侧半球M1区的兴奋性，可以来纠正脑梗死后大脑半球间过度的相互抑制，以促进脑梗死患者功能的恢复。本研究采用1 Hz的rTMS，结果发现患者的日常生活能力、运动功能的改善较对照组改善明显。

脑梗死相关的粥样硬化斑块形成是一个慢性炎症反应过程，Hcy和CRP都是炎症反应的敏感指标[15]，Hcy可改变花生四烯酸代谢，增加血栓素合成[16]，还能增强组织因子的活性，激活Ⅴ和Ⅶ因子使机体发生血流动力学改变，处于血栓前的状态中[17]。此外，血管内皮细胞还因Hcy升高的氧化低密度脂蛋白受到进一步损害[18]。CRP是一种急性时相反应微量蛋白，急性颅脑损伤时炎症系统被激活，肝CRP合成增加，导致外周血中CRP增加，可用来评估颅脑损伤患者预后[19]。脑梗死的发生、发展多伴有凝血功能紊乱，血浆D-D是纤维蛋白溶酶溶解血凝块的最终产物，其可以反映机体内纤溶活性。血浆D-D水平越高，病情就越重[20]，具有良好的特异性，是评估患者病情严重程度及预后情况一个重要参考指标。本次研究，治疗后观察组患者的血清学指标水平低于对照组，且神经功能缺损恢复得更好，提示rTMS联合注射用尤瑞克林可通过降低血清Hcy、CRP和D-D表达水平间接减轻动脉粥样硬化，改善预后，与其他研究结果[21]相似。

综上，rTMS联合注射用尤瑞克林应用可以在短期内改善脑梗死患者的神经功能缺损症状，还能降低血清Hcy、CRP和D-D表达水平，且无明显不良反应发生。