基于数据挖掘探讨中医药治疗天疱疮的组方用药规律

曾添成，孔连委，马 林

(1黑龙江省中医药科学院2020级研究生·黑龙江 哈尔滨 150036；2黑龙江省中医药科学院·黑龙江 哈尔滨 150036)

天疱疮与类天疱疮均是一种反复发作的严重性大疱型难治性疾病，西医学将天疱疮分为寻常型、落叶型、增殖型、红斑型4 种类型。天疱疮中除增殖型中的Hallpopean型预后良好外，其余各型天疱疮均可表现为正常皮肤上的水疱或大疱伴尼氏征(+)、水疱易破形成糜烂面、糜烂面灼痛明显；发病后易引起大量体液丢失、低蛋白血症，亦可继发感染从而危及生命。类天疱疮主要特征为：尼氏征(-)，伴大疱疱壁厚、紧张不易破，其亦可由于糜烂感染、体液丢失危及患者生命。由于天疱疮与类天疱疮的症状与治法存在一定的相似性，传统中医药将天疱疮与类天疱疮统称为“天疱疮”进行临床诊治，古代医家将天疱疮与类天疱疮统称为“蜘蛛疮”“火赤疮”“天疱疮”“天泡疮”等。中医古籍针对天疱疮的特征及治疗方法有着详尽的记述，如《医宗金鉴·外科心法要诀》云其特征为：“初起小如苋实，大如棋子，燎浆水疱。俱延及遍身，焮热疼痛，未破不坚，泡破毒水津烂不臭。”[1]《外科理例·卷七天疱疮一百三十》简述其治法为“脉浮发热，或拘急者，发散表邪。脉沉发热便秘者，解表攻里。发热小便赤涩者，分利消毒……一人遍身皆患，左手脉数。以荆防败毒散，表证乃退，以仙方活命饮，六疮渐愈。”[2]针对天疱疮的中医内治法、中医外治法、中成药等研究，均证实了运用或联合运用中医治疗预后及远期疗效更好，可减少西药的用量、降低治疗中的不良反应、减少患者痛苦[3-4]。故系统整理、分析各位医家运用中医药口服治疗天疱疮的经验、组方用药规律，为临床实践提供参考有特殊意义。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究选择维普数据库、万方数据库、中国知网数据库；检索格式为：主题(“天疱疮” OR “火赤疮” OR “蜘蛛疮” OR “天泡疮”OR “pemphigus”OR “Bullous pemphigoid”) and 主题(“中药” OR “草药”OR “中草药 ”OR “动物药 ”OR “植药” OR “矿物药” OR 方“剂 ”OR “中成药” OR “中医药 ”OR “中医 ”OR “中药复方” OR “中西医 ”OR “中西医结合”) 对截止到2022年4月30日运用中医药疗法治疗天疱疮文献进行检索与筛选。

1.2 文献的纳入、排除标准

纳入标准：(1)中医首要诊断为天疱疮、火赤疮、蜘蛛疮、天泡疮，西医首要诊断为天疱疮、类天疱疮、大疱性类天疱疮；(2)采用中医或中西医结合疗法运用口服中药治疗天疱疮；(3)组方药名及剂量明确；(4)治疗效果明确。

排除标准：(1)首要中西医诊断非天疱疮、类天疱疮或药物非针对天疱疮进行的治疗；(2)运用中药外治、中药活性成分、中药注射剂、针灸、护理等非口服中药复方方式治疗天疱疮；(3)文献综述、动物实验、体外实验类文章；(4)重复发表的文章。

1.3 研究方法 中医病名及诊断标准按照国家十一五规划教材《中医皮肤性病学》[5]进行规范及诊断，西医学病名及诊断标准按照第2版《中国临床皮肤病学》[6]进行规范及诊断。中药按照《中华人民共和国药典》[7]《中药学》[8]进行规范，如：“双花”规范为“金银花”，“凤丹、刮皮”规范为“牡丹皮”，“通关”规范为“赤芍”，“文元”、“白蕲”规范为“当归”等。

1.4 数据录入 由曾添成、孔连委分别录入，交叉核对，如有不一致则进行讨论并报由马林教授商讨确定，保证数据收录的可靠性。整体流程见图1。

图1 文献处理录入流程

2 结果

2.1 证型频次统计结果 运用中医辅助传承平台统计报表系统中的医案统计功能，对录入病案中记载治疗天疱疮的中医证型进行统计。见图2。排名前5位的证型分别为：脾虚湿蕴证(41次)、毒热炽盛证(33次)、气阴两伤证(30次)、心火脾湿证(29次)、血热夹湿证(7次)。

图2 纳入文献治疗天疱疮证型频次统计

2.2 高频药物统计结果 符合纳入治疗天疱疮的中药内服方剂共157首，涉及中药222味，统计排名前20位的使用高频率的药物，见表1。累计使用频次≥30的药物分别为：生地黄、甘草、白术、牡丹皮、黄芩、金银花、薏苡仁、茯苓、栀子、赤芍。

表1 纳入处方的高频药物统计(前20 位)

2.3 药物的性味归经 对涉及的222味中药进行药物性味归经的统计。在药物药性方面，寒性药物占比最多，约占总体的60%；其次为平、温性药物，见图3。药味方面，甘、苦药味药物较多，分别占41.7%与38.5%，其次为辛味药物，见图4。归经方面，使用的归胃经的药物最多，使用药物归经前5位的脏腑分别为胃、肺、脾、心、肝。见图5。

图3 使用药物四气统计

图4 使用药物五味统计

图5 使用药物归经统计

2.4 基于关联规则的核心组方分析 支持度个数是指药物组合在所选处方中出现的频次，支持度×总的处方数=支持度个数，置信度为使用某药物同时使用另一药物的概率。设置支持度10%，总处方数为157，可得出支持度个数为16，另设置置信度为0.9；可得到治疗天疱疮的关联药物134对，对其用药频次进行排序，得到出现频次大于30的药对，见表2。点击规则分析出现9条规则，见表3。点击网络展示描述核心处方的药物关联，见图6。

表2 纳入处方中高频药对统计

2.5 基于熵聚类的组方规律分析

2.5.1 潜在新方药物间关联度分析 依据纳入处方数量157首，结合经验判断并根据不同参数提取数据的预读，在新方分析系统中设置相关度为8，惩罚度为3，获得处方中相关中药的关联度。共有6对药物关联系数≥0.03。见表4。

表3 中医药治疗天疱疮处方中的规则分析

图6 中医药治疗天疱疮处方中关联规则药物网络图

表4 中医药治疗天疱疮处方潜在新方药物关联规则统计

2.5.2 基于复杂熵聚类的新方核心组方分析 以基于关联规则的组方分析结果为基础，设定相关度为8，惩罚度为3。演化出16个新方药物核心组合。见表5、图7。

表5 中医药治疗天疱疮处方潜在新方的核心组方分析

图7 中医药治疗天疱疮潜在新方核心药物组合网络图

2.5.3 基于熵聚类的新方分析 在核心组方的基础上运用无监督熵层次聚类的算法得到7个新处方。见表6、图8。

表6 中医药治疗天疱疮处方的潜在新方分析

图8 中医药治疗天疱疮的潜在新方分析网络图

3 讨论

天疱疮由于不同的人种、生活习惯与条件的差异，年平均发病率为0.5～34/百万[9-11]。东亚人种中台湾地区和韩国针对东亚人种天疱疮的发病率与死亡率进行过数据统计：2003-2015年台湾的天疱疮总发病率为每百万人年4.0例，而天疱疮患者的死亡率高于台湾普通人群年龄标准化对照组的预期死亡率(死亡率比3.57；95%可信区间(CI)，3.01-4.13，P<0.001)[12]。韩国2006-2015年每百万人年寻常型天疱疮(PV)的发病率为2.059，而叶状天疱疮(PF)的发病率为1.138。韩国总人口的死亡率相比，寻常型天疱疮(40.203/1000)和叶状天疱疮(24.712/1000)组的死亡率明显高于总人口(5.143/1000)[13]。虽说近年来皮质类固醇、细胞毒性药物和免疫生物制剂等药物的使用已将天疱疮的死亡率降低到3.3%左右[14]，但没有一种治疗可使天疱疮能完全治愈，天疱疮在皮肤科仍然是一个重要的死亡原因[13-15]。对于天疱疮的治疗，单纯运用糖皮质激素、抗生素及免疫抑制剂的治疗常造成明显不良反应，预后差；运用或联合运用中医治疗预后更好，远期疗效更好，减少西药的用量，降低治疗中的不良反应，减少患者痛苦[16]。

3.1 病因病机 外科正宗派的代表陈实功在《外科正宗》认为天疱疮的病因责之心火脾湿：“天泡者，乃心火妄动，脾湿随之，有身体上下不同……上体者风热多于湿热，宜凉血散风；下体者湿热多于风热，宜渗湿为先。”[17]现代中医皮肤科医家在总结古籍中对天疱疮的病因病机描述后认为，天疱疮的病因病机是由于心火妄动、脾湿内蕴，外感风热邪毒，阻于肌肤而成[18]。

3.2 证候统计 在纳入的文献中，脾虚湿蕴证、毒热炽盛证、气阴两伤证、心火脾湿证4种主要证型占全部统计证型的89.9%，其中脾虚湿蕴证(41次)，毒热炽盛证(33次)，气阴两伤证(30次)，心火脾湿证(29次)。针对该4 种证型的治疗也是目前天疱疮的主要研究方向。

3.3 药物使用统计 在使用高频率的20味中药中以清热药、利水渗湿药、补虚药构成为主。栀子为清热泻火药；生地黄、牡丹皮、玄参、赤芍属清热凉血药；金银花、连翘、土茯苓属清热解毒药；黄芩、黄柏、黄连、白鲜皮属清热燥湿药；茯苓、薏苡仁、泽泻属利水消肿药；苍术为化湿药；黄芪、白术、甘草属补气药；麦冬为补阴药。大量使用清热药与利水化湿药体现了对于天疱疮清热利湿的治法。

通过从信号通路的角度分析天疱疮的发病机制的结果可总结天疱疮的发病可能与MAPK通路中p38MAPK蛋白的激活、EGFR通路通过Src调节Dsg3的黏附、核因子-κB(NF-κB)的激活、cAMP信号通路受限等信号通路的活性改变因素有关[19]。用量排名前5位的中药中：牡丹皮中的药理成分丹皮酚可抑制NF-κB、p38MAPK蛋白从而发挥治疗作用[20]。中药甘草的某些活性成分可能在一定浓度的范围内起到选择性 PDE抑制因子类似物的作用使得胞内 cAMP 浓度增高，激活下游蛋白分子以及调控 cAMP 信号通路中不同层面的分子作用靶点；甘草的成分甘草酸钾在脱氧胆酸钠通过PKC途径的过程中而发挥效应，在 PKC信号转导通路中可以利用其PKC活性的抑制而达到各种不同方面的功效[21]。地黄中的有效成分梓醇可抑制核因子-κB(NF-κB)的信号途径降[22]。白术的有效成分白术多糖可降低核因子-κB(NF-κB)mRNA 表达水平[23]。黄芩的有效成分黄芩素可抑制p38MAPK活性发挥作用治疗天疱疮[24]。

3.4 常用药对 天疱疮治疗常用的药对有：牡丹皮-生地黄，甘草-生地黄，生地黄-白术，黄芩-生地黄，白术-薏苡仁等。从核心药对上看药对中的药物组成主要是清热药、利水渗湿药与补虚药，其中出现频率较高的生地黄、牡丹皮、白术、甘草、薏苡仁、黄芩也是治疗天疱疮的常用药。

3.5 中医药治疗天疱疮的核心组方分析 对纳入的97 篇文献所记载的157 张处方进行分析，置信度≥0.9的药物组成包括：黄芩、生地黄、赤芍、牡丹皮、白术、泽泻、金银花、栀子、蒲公英、金银花、连翘。其可由《医宗金鉴》中记载的黄连解毒加味汤去黄柏加白术、泽泻、蒲公英、赤芍而成。原方用以治疗：痘落痂后，瘢或紫或焦或黑，伴通身壮热，烦渴不宁的毒热未清之证。原方加健脾利湿之白术、泽泻可利水化湿使大疱加速消散，运用清热解毒、利湿消痈的蒲公英则可令破溃疮口迅速愈合，清热凉血止痛的赤芍可在行瘀消肿的同时发挥止痛的功效。

3.6 中医药治疗天疱疮新处方的核心组成与潜在新方 在进行新方药物关联度分析时，置信度大于0.03的组合中均有黄连。黄连功效为清热燥湿、泻火解毒，善清中焦心、胃之火，而天疱疮正是由于心火妄动、脾湿内蕴而成，故黄连在天疱疮的治疗运用中有特殊意义。黄连总生物碱能够缓解组织结构损伤，抑制p38MAPK与NF-κB 信号通路，降低炎性因子[25]。常用于治疗天疱疮的组方为：生地黄、牡丹皮、白术、赤芍、泽泻、薏苡仁、栀子、金银花、甘草、黄芩。

在新处方核心组方的基础上运用无监督熵层次聚类的算法得到8个潜在新方。黄芪、茯苓、赤芍、生石膏在多个新方中重复出现。新方1由白茅根-生石膏-当归-莲子心-生地黄炭5 味药物构成，其出自赵炳南老先生的解毒凉血汤，其功效为：清营、凉血、解毒，主要用于治疗毒热入于营血[26]，适合用于天疱疮发病急骤、身热口渴、烦躁不安的毒热炽盛证。其中生地炭可入血分清血分热毒、养阴护心，当归活血行瘀，白茅根、莲子心可入血分凉血清热，生石膏更增清热之功。新方2为白芍-熟地黄-川芎-天冬-女贞子-墨旱莲，女贞子-墨旱莲的药物组合出自二至丸，白芍-熟地黄-川芎的组合出自四物汤，再加上养阴生津的天冬；此新方补益肝肾与滋阴养血同用，主治病程日久或年老体弱的患者。新方3含连翘-黄芩-赤芍-猪苓-茯苓，用猪苓、茯苓利水渗湿健脾，连翘清心火解毒消痈，黄芩、赤芍清热解毒利湿，适用于心火妄动、脾湿内蕴的心火脾湿证。新方4为麦冬-黄芪-黄柏-土茯苓-茯苓，其由《医林纂要》卷十记载的的土茯苓汤加麦冬、茯苓化裁而成。原方用于治疗相火溢于血、肾气不足之鱼口、杨梅疮，现加养阴生津之麦冬与利水渗湿之茯苓同用利湿益气滋阴；适用于脾失健运，水湿内停化热的脾虚湿蕴证。新方5由生石膏-黄连-白术-泽泻组成，其可由《顾氏医经》中所记载加味清热渗湿汤中基本药物构成，原方用以治疗“湿在太阴，已化热者，证见恶寒蕴热，头目昏重，肢节酸痛，胸膈痞闷”，可用于天疱疮心火脾湿证的治疗。新方6包含茯苓皮-白扁豆-黄芪-肉桂，可用于治疗由于久病伤肾，或年老肾亏的天疱疮，兼阳气虚弱、面色晄白、畏寒肢冷或见呕吐的命门火衰之证，可用于天疱疮的危重症急救，方用肉桂补火助阳、温里收疮，黄芪补气升阳，白扁豆健脾化湿止吐，茯苓皮利水消肿、消除大疱。新方7包含生地黄-赤芍-牡丹皮-白花蛇舌草-萆薢，其中生地黄、牡丹皮、赤芍共具清热凉血之功，白花蛇舌草清热解毒消痈，萆薢祛风利湿去浊；该新方由清热药与利水渗湿药为主，功在清热解毒利湿，可用于天疱疮毒热炽盛证。新方8由薏苡仁-芡实-车前子-枳壳-鱼腥草组成，芡实可补脾止泻，薏苡仁、车前子健脾利湿，枳壳行气化痰，鱼腥草清热解毒；方用收涩药、利水渗湿药、清热药，多用以治疗天疱疮脾虚湿蕴证。

本文运用中医辅助传承平台V2.5，根据数据来源为：中国知网数据库、万方数据库、维普数据库中的各医家运用口服中医药复方治疗天疱疮的用药规律进行了数据挖掘与分析，共纳入了97篇文献中的157则组方。分别对于天疱疮的临床研究症候频次、使用药物的频次、性味归经、基于关联规则的组方分析、基于熵聚类的组方规律及新方分析，为中医药治疗天疱疮的临床治疗提供建议与新思路。本研究所采纳的数据严格遵照客观事实，但受天疱疮研究论文数量的限制总体纳入文献、处方数量偏少，相关分析结果可能存在偏倚。新处方的临床疗效还需进一步验证与评估，在临床诊疗过程中应针对天疱疮患者的具体情况四诊合参，辨证论治。