基于真实世界的晚期食管鳞癌一线标准化疗联合免疫检查点抑制剂对比标准化疗的回顾性对照研究

杨磊 张正凤 王大榛 娄长杰

食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤，居全球恶性肿瘤发病率的第7位，死亡率的第6位。在中国，食管癌的死亡率位居所有瘤种死亡率的第4位[1-2]。我国90%以上食管癌的病理类型为食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)，其发病主要由吸烟和饮食过热等引起[3]。晚期ESCC可分为局部晚期和远处转移不同情况，传统方案治疗效果欠佳[4-5]。基于近年来多项临床研究结果及相关指南的发布，免疫治疗联合化疗方案已普遍用于晚期ESCC的一线治疗。查阅文献发现，在真实世界中缺乏关于晚期ESCC一线联合治疗研究数据的证据支持，真实世界研究(Real world study，RWS)是指医生在实际临床岗位上根据治疗患者的真实用药及治疗效果、副作用进行统计分析的一种不同于随机对照试验的研究，它的开展地点以实际条件为真实的临床场景，不对受试者采取严格的干预，可作为临床对照研究的补充[6]，因此本研究将在真实世界中探索晚期ESCC一线化疗联合程序性细胞死亡蛋白-1(Programmed cell death-1，PD-1)抑制剂与单纯化疗两种模式对比下的疗效、不良反应情况、患者的疾病缓解及进展情况，并且通过基因检测、免疫组化和实验室检查结果探究患者预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾性收集单中心真实世界病例资料。纳入2018年1月—2020年12月期间在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院就诊的未经系统治疗的晚期ESCC患者107例。根据治疗方案分为联合化疗组(56例)和单纯化疗组(51例)。纳入标准：(1)病理诊断为鳞癌；(2)局部晚期或远处转移；(3)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分：0～2分；(4)有随访生存数据。排除标准：(1)缺乏完整病例记录；(2)合并其他活动性肿瘤；(3)无可测量病灶。本研究方案已经哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会批准(伦理批号：KY2022-14)。

1.2 治疗方案

联合化疗组：TP方案(紫杉醇+铂类)联合PD-1抑制剂PD-1抑制剂的选择包括卡瑞利珠单抗(6例)、信迪利单抗(15例)、特瑞普利单抗(10例)；单纯化疗组：TP方案；接受至少2个化疗周期。并且完成1次全身疗效评价。联合化疗组中仅有11例患者检测程序性死亡配体(Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)的表达水平，其综合阳性评分(Combined positive score，CPS)≥1的阳性患者9例。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料 临床资料包括患者性别、年龄、吸烟史、ECOG评分、首次确诊时间、病灶部位及转移情况、实验室检查(血常规、肝功能、肾功能)、影像学检查及基因检测报告、既往放化疗及手术史、肿瘤进展时间、不良事件、出院后诊治情况和生存情况等。

1.3.2 疗效评价标准 疗效评价按照实体瘤疗效评价标准1.1版进行[7]；若联合化疗组经评估后出现可能假性进展情况需按照免疫治疗疗效评价标准再评。疗效评价结果可分为完全缓解(Complete response，CR)、部分缓解(Partial response，PR)、疾病稳定(Stable disease，SD)和疾病进展(Progressive disease，PD)；不良事件根据美国国立癌症研究院通用常见不良反应评价标准5.0版进行判定；客观缓解率(Objective response rate，ORR)为CR+PR患者的比例；疾病控制率(Disease control rate，DCR)为经治疗后获得缓解(CR+PR)和SD的病例数占可评价例数的百分比。疗效评价结果至少应维持4周。

1.4 倾向评分匹配

采用Stata 15.0软件进行倾向评分匹配(Propensity score matching，PSM)，应用1∶1比例对两组病例进行匹配，匹配容差为0.02。

1.5 随访

随访方式为电话随访，末次随访时间截至2021年10月。无进展生存期(Progression-free survival，PFS)定义为一线治疗开始至疾病进展或死亡的时间。随访时间范围为患者末次用药时间至末次随访时间/死亡时间，中位随访时间为9.32个月。截止到末次随访时间，疾病进展情况：55例患者疾病进展或死亡，另7例患者未进展；死亡情况：38例患者死亡，24例患者存活。

1.6 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数(百分数)描述，组间比较采用χ2检验连续性校正χ2检验和Fisher精确检验；Kaplan-Meier方法用于绘制生存曲线，并通过Log-rank检验进行比较；Cox风险回归模型进行影响因素分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料分析

根据治疗方案将107例晚期ESCC患者分为联合化疗组(56例)和单纯化疗组(51例)。在进行PSM之前，两组患者ECOG评分差异有统计学意义(P<0.001)，而性别、年龄、吸烟史等差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。进行PSM后，共获得62份有效病例样本(联合化疗组31例，单纯化疗组31例)，两组ECOG情况无统计学差异，其他情况也无统计学差异，表明经过PSM控制混杂因素后，两组病例具有良好的可比性(表1)。

表1 晚期ESCC患者的一般特征比较

2.2 疗效分析

匹配后两组疗效评价结果显示，联合化疗组PR为12例、SD为18例、PD为1例，ORR为38.7%(12/31)，DCR为96.8%(30/31)。单纯化疗组PR为6例、SD为22例、PD为3例，ORR为19.4%(6/31)，DCR为90.3%(28/31)。两组疗效评价均无CR的患者。联合化疗组的ORR高于单纯化疗组，但差异无统计学意义(χ2=2.818，P=0.093)；两组DCR比较无统计学差异(P=0.612)(表2)。

表2 两组患者的疗效情况分析

2.3 晚期ESCC患者PFS的影响因素分析

本研究结果达到了主要研究终点PFS，联合化疗组和单纯化疗组的中位PFS为11.87个月和7.70个月。多因素Cox回归分析结果显示化疗方案以及ESCC患者肿瘤病灶位置与PFS相关(表3)。相对于联合化疗组，单纯化疗组是危险因素；对于原发病灶位置，下段为危险因素。生存曲线分析结果示联合化疗组的PFS显著优于单纯化疗组(χ2=7.235，P=0.001)(图1)；原发肿瘤病灶部位为上中段的ESCC患者的PFS较下段ESCC患者更长(χ2=5.938，P=0.002)(图2)。

表3 晚期ESCC患者PFS的影响因素分析

图1 联合化疗组和单纯化疗组患者的PFS曲线

图2 ESCC病灶位置为上中段和下段两组的PFS曲线

2.4 两组治疗相关不良反应比较

两组患者在治疗期间出现的不良反应以及免疫相关不良事件(Immune-related adverse events，irAEs)的总发生率差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4 两组患者治疗相关不良反应情况比较[n(%)]

3 讨论

近年来，随着免疫治疗在恶性肿瘤中的不断探索，发现免疫检查点抑制剂对多种恶性肿瘤有效[8-9]。基于KEYNOTE-590研究、CheckMate-649研究和ESCORT-1st研究等多项研究，免疫治疗展现出了在晚期食管癌一线治疗中的重大作用[10-13]。本研究根据中国食管癌以鳞癌为主的特点，研究入组食管鳞癌患者，在用药方面联合化疗组与单纯化疗组的选择也很多样，这样导致两组数据也可能存在一些混杂因素，应用PSM对两组病例进行匹配后，基线特征差异得到控制，其得出的研究结果更具有说服力，因此其真实疗效数据可以为临床医生实际治疗方案选择提供参考。

国内发起的一项Ⅲ期临床试验(ESCORT-1st)，研究结果显示联合化疗组的总生存期为15.3个月，中位PFS为6.9个月；单纯化疗组的总生存期为12.0个月，中位PFS为5.6个月[13]。本研究与ESCORT-1st临床研究相比，相较于单纯化疗组，联合化疗组显示出同样明显的PFS延长。但本研究的联合化疗组中位PFS(11.87个月)较单纯化疗组(7.7个月)延长了4.17个月，与ESCORT-1st研究延长的1.3个月有所不同，这可能是因为临床实际治疗中用药不是过于严格，包括化疗药物种类选择、样本量也与随机对照研究有所差别，因此后期可以增加患者病例数和评价指标，以便深入研究。

关于此项研究的TRAEs数据，在查阅文献过程中发现另一项关于晚期食管癌的KEYNOTE-590研究，其联合免疫化疗组的TRAEs发生率为72%[11]。将两项研究对比发现，不良反应发生率接近，本研究中患者的TRAEs情况均可耐受或经治疗后缓解。因此未出现因TRAEs而停药的情况。而且在本研究中与单纯化疗组相比，联合化疗组增加PD-1抑制剂虽然出现irAEs或其他毒副作用，但并未影响PFS，且irAEs亦可耐受或经药物治疗缓解，无因不良反应而影响化疗或免疫治疗药物的应用。

研究表明，免疫治疗为很多恶性肿瘤患者带来益处，但并非所有患者均适合免疫治疗[14]。因此为了寻找适合应用免疫治疗的人群，应寻找有效的免疫疗效生物标志物。PD-L1表达水平、错配修复蛋白缺失突变或微卫星高度不稳定、肿瘤突变负荷和肿瘤浸润性淋巴细胞均为消化道肿瘤可能预测疗效的生物标志物[15-23]。本研究中因病例数经PSM后，联合化疗组中仅有11例患者进行PD-L1表达水平的检测，其中9例患者CPS≥1，2例患者CPS<1，数据量过少，不具有说服力，因此未进行PD-L1表达水平与应用PD-1抑制剂治疗食管鳞癌的预后是否存在相关性的统计分析。

综上所述，真实世界晚期ESCC的一线治疗中，根据临床实际情况多有变化，免疫检查点抑制剂的选择和用药剂量应贴合患者实际情况，具有良好的疗效和安全性。由于免疫检查点抑制剂用于治疗晚期食管癌时间尚短，因此未记录到总生存期，但仍可为后续研究提供数据参考，期待未来开展大样本、前瞻性随机对照研究进一步验证。