多模态影像技术评估肝纤维化的研究进展

龚秀茹,彭晓林,朱婷婷,张闽光

【提要】 肝纤维化是慢性肝病进展过程中的关键病理因素，因此早期诊断和评估对临床防治具有重要意义。由于肝穿刺活检存在侵入性和高并发症发生率等局限性，故肝纤维化的无创性诊断是我们研究的热点和重点。随着影像学技术的发展，肝纤维化的评估出现了新的技术和序列，多模态影像技术可在一定程度上代替组织病理检查，为精准无创性诊断肝纤维化开创良好的前景。本文就MR、CT和超声等新型成像技术在评估肝纤维化的诊断和分期方面的研究现状进行综述。

慢性肝病是全球主要的健康负担，慢性损害可导致肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌，所以慢性肝病患者需要定期评估是否存在炎症诱导的并发症如肝纤维化，肝纤维化是决定慢性肝病患者发病率和死亡率的关键病理因素[1]。从形态学上说，肝纤维化是细胞外基质蛋白的过度积累，若无及时诊疗会有纤维疤痕的形成可进一步发展为肝硬化[2]，纤维化的早期诊断和分期可以降低其危险性，有助于预测和指导药物治疗，对疾病转归有着不可或缺的作用。

目前，肝穿刺活检的组织病理学评价是诊断肝纤维化的“金标准”，常用的METAVIR评分系统将肝纤维化分为F0-F4期，F0(无纤维化)、F1(轻度纤维化)、F2(中度纤维化)、F3(重度纤维化)、F4(肝硬化)[3]，但由于其为侵入性检查、易引起血胸和气胸等并发症、所取标本不能代表整个器官存在取样误差和实验操作的可重复性差等问题限制了其普遍使用[4]，因此，寻找非侵入性的、可广泛使用且具有成本效益的方法成为临床研究的热点。随着影像和科研技术的发展，临床上出现了MR、CT和超声等一系列可用于定量诊断肝纤维化的新技术和序列，本文就这些多模态影像技术在评估肝纤维化的诊断和分期中的优缺点进行综述。

1 MR对肝纤维化的评估

新型磁共振序列和特异性对比剂的应用，在一定程度上可以更好地反映肝纤维化的微观层面的信息，目前常用于评估肝纤维化的主要技术方法包括磁共振弹性成像、扩散加权成像、磁共振动态增强成像等。

1.1 磁共振弹性成像

磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)是一种基于相位对比的新型磁共振成像技术，可检测由传播的机械波引起的位移，并对数据进行处理以生成描述材料特性的定量图像，从而将组织弹性和磁共振影像相结合[5]。它具有良好的再现性和可重复性，被认为是目前评价肝纤维化最准确的无创方法。Liang等[6]在对910例非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者的研究中发现，MRE对肝纤维化分期有较高的诊断价值，对于纤维化分期分别为≥F1、≥F2、≥F3和F4期的ROC曲线下面积为0.89、0.93、0.93和0.95，相应的敏感性分别为77%、87%、89%和94%，特异性分别为90%、86%、84%和75%，其中MRE对F4期肝纤维化的精度最高，这与Singh等[7]之前的研究结果相似。在Xiao等[8]对13 046例NAFLD患者进行汇总分析，发现MRE在诊断显著肝纤维化和肝硬化方面有较高的诊断性能(AUC为0.92和0.97)，且明显优于实验室检查相关指标和瞬态弹性成像。MRE在除了NAFLD病因外其他病因导致的肝纤维化分期诊断也有较高的准确性，Wang等[9]的研究发现，MRE在检测自身免疫性肝炎患者的晚期纤维化和肝硬化方面具有很高的诊断性能，并且优于实验室评估和常规MRI；Wu等[10]的研究也说明MRE在检测慢性乙肝或丙肝感染患者的显著纤维化时有较高的敏感性和特异性，且诊断性能高于天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(APRI)。

但MRE在临床使用上也有一些局限性：易受到多种混杂因素的影响如大量腹水、铁超负荷和皮下脂肪厚度增加等会导致MRE检查技术失败率增高，在3T磁共振上更为多见；MRE无法鉴别肝纤维化患者的病因[11]，且需要额外的硬件与软件设备，操作复杂成本高。

1.2 扩散加权成像

扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)是一种利用水分子布朗运动的功能成像技术，可以定量、定性地评价肝纤维化引起的细胞外基质沉积，从而限制水分子的弥散运动。表观扩散系数(ADC)是水分子的运动指标，可以量化受限制水的扩散程度，在慢性肝病患者中肝脏的ADC值会随着纤维化程度的增加而降低，从而达到肝纤维化的分级诊断[12]。在Jiang等[13]的Meta分析中发现，DWI对肝纤维化的分期有着良好的诊断准确性，对于≥F1、≥F2、≥F3和F4期肝纤维化的AUC分别为0.855 4、0.877 0、0.883 6和0.859 6，且研究发现b值大小可以影响纤维化的诊断性能，当最大b值(bmax)在800～1 000 s/mm2之间，可以显著提高F2及以上肝纤维化分期的诊断准确性，这与Kocakoc等[14]研究一致。Do[15]和Shin[16]等研究表明，在DWI上以脾脏作为参考器官的归一化肝ADC值具有良好的诊断性能，在诊断肝纤维化的各个阶段均优于直接测量肝ADC值，Charatcharoenwitthaya等[17]研究也证明了这一观点，且认为对慢性病毒性肝炎患者肝硬化的诊断性能最好。基于DWI的体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion,IVIM)成像采用多b值双指数模型，可以获得纯水分子的扩散和微循环灌注信息，弥补了传统DWI受血液灌注影响的不足，对肝纤维化的检测和分期有更好的诊断效果。Ren等[18]研究发现，IVIM-DWI的灌注系数(D*)值和灌注相关体积分数(f)在评估慢性乙肝患者肝纤维化程度方面优于传统DWI，具有更好的价值。

但脂肪变性、不同场强和b值、肝铁过载等都会影响测量结果，从而影响DWI和IVIM的诊断准确性；同时也易受到运动伪影的影响，尤其是对受心脏运动干扰的肝左叶。

1.3 磁共振动态增强成像

磁共振动态增强成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)属于磁共振灌注成像中使用外源性示踪剂的对比剂首过灌注成像法，反映组织内微循环血流动力学变化和功能状态，Gd-EOB-DTPA(钆塞酸二钠)是肝特异性造影剂，可被正常肝细胞吸收并通过肾脏和胆道系统排泄，测量肝实质的信号强度以定量评估肝功能[19]。Gd-EOB-DTPA的摄取与肝纤维化分期之间存在很显著的负相关，且对任何阶段的肝纤维化都具有高敏感性(≥86%)和高阳性预测率(≥86%)。Lai等[20]对1 599例患者的Meta分析显示，DCE-MRI对肝纤维化分期具有良好的诊断效果，对于纤维化分期分别为≥F1、≥F2、≥F3和F4期的ROC曲线下面积为0.866 9、0.839 9、0.848 1和0.885 8。Juluru[21]和Hako[22]等研究发现，DCE-MRI也能可靠的区分轻度和重度肝纤维化。葛岩松等[23]的动物实验显示，对比剂容积转运常数(Ktrans)和细胞外间隙对比容积分数(Ve)与肝纤维化严重程度呈负相关，且Ktrans在定量参数中是与肝纤维化的相关性最大，ROC曲线显示对中度肝纤维化有较高的诊断效能且明显高于Ve，这与张岚等[24]的研究结果相似。但Liu[25]和江锦赵[26]等却得出相反的结论，认为随着肝纤维化程度的增加，Ktrans值不断增大，这可能与Gd-EOB-DTPA具有肝细胞特异性摄取入胞内造成对比剂代谢时间延长等因素有关。

DCE-MRI对肝纤维化分期和诊断方面有较大的价值，但也有些不足如扫描检查时间长、对比剂使用浓度和剂度并不统一和含钆对比剂有肾毒性等，所以肾损害患者应谨慎进行DCE-MRI检查。

2 CT对肝纤维化的评估

近年来，随着CT硬件的发展，涌现出越来越多的诊断新技术，目前常用于评估肝纤维化的CT技术包括CT灌注成像和能谱CT成像等。

2.1 CT灌注成像

CT灌注成像是一种基于CT的功能性成像技术，是通过快速静脉推注碘造影剂的同时动态采集CT图像，获得靶器官的时间-密度曲线，再利用数学模型计算相应的灌注参数定量和定性地评估组织灌注[27]。近年来，越来越多的研究用CT灌注成像来诊断肝纤维化，Li等[28]对320例患者进行了CT灌注成像，结果表明该方法在诊断肝纤维化方面具有较高的准确率(95.63%)和良好的诊断性能(0.833)，和Hashimoto等[29]的研究结果相似，进一步证明了CT灌注在肝纤维化诊断中的临床价值。Wm等[30]对41例患者进行了回顾性研究分析，观察指标包括肝动脉灌注量(hepatic artery perfusion,HAP)、门静脉灌注量(portal vein perfusion,PVP)和肝动脉灌注指数(hepatic arterial perfusion index,HPI)，统计分析表明PVP和HPI在区分晚期肝纤维化和肝硬化方面有统计学意义且PVP随着肝纤维化程度加重而减少，这与之前的报道一致[31]。Ronot等[32]对52例丙型肝炎患者的研究发现，平均通过时间可作为一个独立指标去区分中度纤维化和轻度纤维化，且当平均通过时间为13.4秒时区分两者的灵敏度和特异度分别为71%和65%。

CT灌注成像因可以无创评估肝纤维化的血流动力学变化且具有潜在的预后意义而应用较为广泛，但同时也存在一定的局限性如检查和后处理耗费时间长、存在辐射问题和不同计算模型导致参数值存在差异等。

2.2 能谱CT成像

能谱CT扫描是利用物质在两种不同能量设置下的数据采集并同时分析X线从而得到比常规CT更多影像信息的一种多参数成像技术[33]，对疾病有更高的诊断价值和临床应用。碘定量分析是可以提供肝实质内对比剂分布和积累的定性和定量信息来诊断区分不同程度肝纤维化，双能CT的碘密度测量能更准确地捕捉肝实质内的碘滞留。Sofue等[34]对47例患者的前瞻性研究分析得到，对比增强双能数据的经主动脉归一化的肝碘密度测量可以无创分期肝纤维化，有较好的诊断性能，且与METAVIR肝纤维化分期呈中度相关(P=0.645)，在最近的多项研究中也证实了这一观点。Ito等[35]第一次提出了用碘血基物质对来代替之前研究的碘水基物质对，诊断结果较好，但图像的噪声和条状伪影会增加。这些研究都没有考虑到脂肪变性和铁积累对肝纤维化诊断的影响，可能会混淆碘密度的测量，多物质分解技术应被广泛应用于能谱CT的疾病诊断中。多物质分解技术扩展了能谱CT的核心双材料分解能力，以允许对更多数量的材料进行歧义消除，Lamb等[36]的研究证明了该技术可成功的对肝纤维化患者进行分层，与MRE的检查结果有着高度的重复性。能谱CT扫描不给患者带来额外的剂量，无需延长扫描时间，也不需要专门的软硬件进行采集，值得广泛应用于临床疾病的诊断与监测。

但目前除了碘基图和物质分离技术应用于肝纤维化诊断中外，其他后处理技术如能谱曲线、虚拟单能量成像等只有少量动物实验，袁等[37]的动物研究表明，虚拟单能量在40 Kev时可以准确的诊断兔各期肝纤维化，尤其是对于≥F1期(AUC=0.865)，但结论还需更多的临床研究进一步验证。

3 超声弹性成像对肝纤维化的评估

超声弹性成像是一种定性描述及定量测量生物组织弹性的新型超声诊断技术，其原理是通过给组织激励使其产生位移、应变或剪切波速度的改变，通过数字信号或图像处理技术来计算组织内部弹性模量的变化从而评估组织硬度[38]。目前应用于诊断肝纤维化的超声弹性技术主要包括：瞬时弹性成像(transient elastography,TE)和声学辐射力脉冲(acoustic radiation force impulse,ARFI)成像等。

3.1 瞬时弹性成像

TE是最早应用于测量肝脏硬度的超声弹性成像技术，得到的肝脏硬度值(liver stiffness measure,LSM)与剪切波的传播速度成正比，从而来评估肝纤维化的分期，具有无创性、耗时短和能定量分析等优点。Li等[39]对4386例慢性乙肝患者的汇总分析发现，TE对肝纤维化分期≥F2，≥F3和F4的ROC曲线下面积分别为0.88、0.91和0.93，诊断特异性分别为0.824，0.866，0.875，敏感性分别为0.806，0.819，0.863，表明TE在肝纤维化分期方面表现良好，尤其是对肝硬化的诊断，这与Qi等[40]的Meta分析结果一致。随着对TE研究的深入，其应用不再局限于病毒性肝炎患者，对NAFLD、酒精性肝病和原发性胆汁性肝硬化等慢性肝病导致的肝纤维化患者而言同样具有重要意义。Cai等[41]对酒精性肝病/NAFLD导致肝纤维化的研究发现，TE技术用于诊断纤维化F1-F4期时的平均LSM分别为6.3 kPa、8.2 kPa、13.4 kPa和14.2 kPa，其AUC分别为0.85，0.86，0.90和0.95，对肝纤维化各阶段均有较好的诊断性能，与病毒性肝炎患者的诊断性能相似。但TE技术对于转氨酶水平增高、体重指数较高(>25 kg/m2)和肋间隙狭窄的患者来说，其诊断准确度会有一定程度降低。Bi等[42]评估了MRE和TE在肝纤维化诊断中的性能，结果证明了MRE在诊断不同分期肝纤维化的敏感性和特异性方面均优于TE，与上文结果相同。

3.2 声学辐射力脉冲成像

ARFI技术包括点剪切波弹性成像(point shear wave eleastography,pSWE)和二维实时剪切波弹性成像(shear wave elastography,2D-SWE)，两者都是可行的成像技术，可以获得肝脏灰度图像，以及TE无法显示的肝脏二维实时动态超声图像。Jiang等[43]对NAFLD导致的肝纤维化患者的研究得出，pSWE和TE都能够为肝纤维化提供精确的非侵入性分期，特别是对于晚期肝纤维化和肝硬化患者，AUROC值都在0.92以上，但由于TE对超重和肥胖患者有一定的局限性，pSWE似乎比TE有更好的诊断性能，未来需要大量的临床研究来验证。2D-SWE是一种新颖的也是目前应用最广泛的弹性成像技术，叶等[44]对102例自身免疫性肝炎患者的研究发现，2D-SWE诊断≥F2、≥F3和F4期肝纤维化的AUC分别为0.93、0.86及0.86，对肝纤维化分期具有良好诊断效能，尤其是≥F2期。Zhou等[45]研究发现2D-SWE和pSWE在检测慢性肝病患者肝纤维化的各个阶段时都表现出优异的诊断性能，AUROC值为0.85～0.95，且2D-SWE在检测显著纤维化和晚期纤维化方面具有比pSWE更高的灵敏度，特别是对于病毒性肝炎患者的显著纤维化方面。但ARFI技术有其固有的局限性，如测量结果易受到呼吸和组织分布不均的影响等，这将在一定程度上影响测量结果的准确性。

综上所述，MR、CT和超声等新型成像技术不仅可以定性诊断肝纤维化，还可以对其分期、治疗和预后评估等方面准确进行评价，具有重要价值。但不同影像方法都有各自的优势和局限性，单独运用某种成像方法都会导致所得信息片面化，如何有效联合不同影像技术，取长补短，使多模态影像技术在诊断肝纤维化中发挥其最大效能，仍需进一步探索。相信未来随着对多模态影像技术越来越深入的开发和研究，在肝纤维化的诊疗中会拥有更加广阔的前景，为临床提供更多的影像学依据，推进个性化医疗和精准医学的发展。