精神病临床高危人群精神病性转化的研究进展▲

何小燕 黄卓慧 王诗镔 侯彩兰

[1 广西医科大学第四附属医院临床心理科，广西柳州市 545005；2 广东省人民医院(广东省医学科学院)广东省精神卫生中心心理科，广东省广州市 510810]

【提要】 精神病临床高危(CHR)是精神分裂症等精神病全面发作前存在的一个特殊状态。对精神病CHR状态人群进行识别及早期干预对于预防甚至延缓精神分裂症等疾病的发生极为重要。转化率是精神病CHR状态研究的首要目标。影响精神病CHR状态转化的相关因素包括社会人口学因素、环境因素、临床症状及社会功能、认知功能、遗传因素、影像学特征等，但目前尚未发现有某个单一的因素能够预测精神病CHR状态的转化，而精神病CHR人群精神病性转化预测模型的建立成为当前的研究热点。本文简要介绍了精神病CHR状态的诊断标准、转化率的现状及影响精神病CHR状态转化的相关因素。

精神分裂症是一种慢性致残性疾病，临床上以阳性症状(即妄想和幻觉等)、阴性症状(即情感淡漠、意志减退、无动力和快感缺乏等)及认知缺陷为特征。研究显示，全球有0.5%～0.8%的人口患有精神分裂症，是世界范围内25个主要致残疾病之一[1]。因此，早期发现、早期预防精神分裂症具有非常重要的意义。有学者通过回顾性研究发现，精神分裂症患者在确诊前存在一些早期不典型的表现，例如感知觉异常、奇怪的想法、认知功能减退等，这段时期被称为精神分裂症前驱期，又被称为“精神病超高危状态”“精神病风险综合征”或“临床高危(clinical high risk，CHR)状态”[2]。对于精神病CHR状态的识别及干预成为防治精神分裂症等重型精神病的窗口，而精神病CHR状态转化为精神分裂症等疾病(后文简称为精神病CHR状态转化)的概率是精神病CHR状态研究的首要内容。为此，本文对精神病CHR状态的转化率及其影响因素进行了文献综述。

1 精神病CHR状态的诊断

1996年Yung等[3]阐述了精神病CHR状态的诊断标准，定义了三类高危症状和功能障碍，包括轻微阳性症状状态(attenuated positive symptom state，APSS)、短暂间歇性精神病状态(brief intermittent psychotic state，BIPS)、遗传风险和功能恶化状态(genetic risk and deterioration state，GRDS)。评估精神病CHR状态的常用工具有：精神病风险综合征定式访谈(Structured Interview for Psychiatric Risk Syndrome，SIPS)[4]、高危精神病综合性评估[5]、基于对精神分裂症发作的回顾性评估的识别量表[6]、巴塞尔精神病筛查工具[7]、阳性和阴性综合征量表[8]、简要精神病评定量表[9]。国际上最常用的是高危精神病综合性评估和SIPS。

2 精神病CHR状态转化率的研究现状

近年来,有关精神病CHR状态转化率的研究报告结果存在差异。早期的研究报告显示，超过50%的精神病CHR状态患者在第一年内出现了精神病性障碍[10]，而近期的研究发现，大多数精神病CHR状态并未转化为精神病性障碍，甚至存在从精神病CHR状态转化至正常的情况[11-13]。Lim等[14]的研究显示，2009～2013年期间精神病CHR状态患者的转化率明显低于2005～2009年，这可能与评估方法及随访时间有关。Fusar-Poli等[15]的一项荟萃分析报告显示，2 502例精神病CHR状态患者的转化率为29.2%，在出现症状后的6个月、12个月、18个月、24个月、36个月、36个月以上的转化率分别为17.7%、21.7%、26.9%、29.1%、31.5%、35.8%。Schultze-lutter等[16]的荟萃分析结果显示，精神病CHR状态患者在随访6个月、1年、2年、3年、4年时的转化率分别为9.6%、15.0%、19.4%、29.1%、25.3%。Raballo等[17]做了一项有关青少年精神病CHR状态转化率的荟萃分析，结果显示入组的533名青少年[年龄(15.8±0.8)岁]在随访6～72个月期间的转化率为17.5%。我国有关精神病CHR状态人群的转化率研究报告较少，张天宏等[18]的研究结果显示，517例精神病CHR状态患者2年转化率为20.3%。多数学者认为精神病CHR状态转化集中在前3年，因此多数研究的追踪随访时间在2～3年左右。Nelson等[13]在墨尔本对精神病CHR状态患者进行了2.4～14.9年的长期追踪研究，结果显示，在追踪随访期间，416例精神病CHR状态患者的总转化率为34.9%，约有60%的患者在最初两年发生转化。同时有学者认为不同亚型精神病CHR状态的转化率存在差异。Fusar-Poli等[19]的一项荟萃分析结果显示，4 227例精神病CHR状态患者中，APSS患者占85%，BIPS患者占10%，GRDS患者占5%；APSS、BIPS、GRDS 患者12个月的转化率分别为16%、22%、1%，24个月的转化率分别为19%、39%、3%，36个月的转化率分别为21%、38%、5%，≥48个月的转化率分别为24%、38%、8%。一项荟萃分析结果显示，9 222例精神病CHR状态患者2年的转化率约为19%[20]。上述研究提示，对精神病CHR状态患者的干预至少要持续2年。

3 精神病CHR状态转化的预测因素

3.1 社会人口学因素 有关性别对精神病CHR状态转化率影响的研究结果并不一致。有研究显示，性别对精神病CHR状态转化没有影响，但也有少部分研究显示男性精神病CHR状态的转化率更高[21-23]。一项有关性别对精神病CHR状态者影响的研究显示，男性精神病CHR状态患者有更严重的阴性症状、更差的社会功能和更长的精神病未治疗期[24]。有关教育水平对精神病CHR转化的影响目前尚未形成共识，但大多数研究未发现教育水平对精神病CHR状态转化有影响，仅少数研究显示教育水平低者更容易转化[21,25-26]。在婚姻方面，对于婚姻状况是否影响精神病CHR状态转化，不同学者的观点亦存在差异[21,27]。而在年龄方面，大多数研究并未发现基线年龄可以影响精神病CHR状态转化[21,28]。此外，研究显示移民不增加精神病CHR状态转化的风险[29]。总之，关于精神病CHR状态转化的社会人口学影响因素，目前尚未有统一的结论。

3.2 环境因素

3.2.1 大麻：近期国外的一项荟萃研究显示，几乎一半的精神病CHR状态患者曾使用过大麻[30]。吸食大麻后精神病CHR状态患者会出现更多的轻微精神病症状和不寻常的想法。但大麻的使用对精神病CHR状态转化的作用尚不明确。一项荟萃分析显示，精神病CHR状态患者大麻滥用率或依赖率与精神病转化率之间存在显著关联[31]；但是，另一项荟萃分析发现，大麻滥用率或依赖率与精神病CHR状态转化不存在关联性[32]。

3.2.2 心理创伤：有关创伤经历对于精神病CHR状态转化的影响，各研究报告结果不一。多项研究显示，与正常对照人群相比，精神病CHR状态患者经历了更多的心理创伤。例如，2015年的一项荟萃分析结果显示，精神病CHR状态人群曾经历心理创伤的比例高达86.8%[33]。2016年的一项荟萃研究显示，与未经历过性创伤的精神病CHR状态患者比较，经历过性创伤的患者转化率更高[34]。但另一项荟萃分析结果显示，经历创伤的精神病CHR状态患者比未经历创伤的精神病CHR状态患者具有更多的精神症状、社会功能更差，但没有更高的转化率[35]。

3.3 临床症状及社会功能 研究显示，更多阳性症状、言语紊乱症状及更严重的异常思维可能会进一步增加转化风险[19,36-37]。阴性症状不会增加精神病CHR状态转化风险，但阴性症状的持续时间越长精神病CHR状态患者的社会功能越差[38-39]。一项荟萃分析结果显示，与正常人群相比，精神病CHR状态患者基线功能受损，且基线功能越低的精神病CHR状态患者其转化率更高[40]。另外一项研究显示，基线功能是精神病CHR状态患者症状缓解的重要预测因子，具有更好基线功能的精神病CHR状态患者可能具有更好的预后[41]。

3.4 认知功能 (1)神经认知功能。一项荟萃分析结果显示，与健康对照人群相比，精神病CHR状态患者的整体神经认知能力存在中度损伤，神经认知功能损伤的严重程度介于精神分裂症患者和健康对照人群之间[42]。还有多项荟萃分析证实神经认知功能与精神病CHR状态转化有关，即神经认知功能受损越严重，转化率越高[43-44]。(2)社会认知功能。社会认知功能缺陷在精神病CHR状态患者中也较为常见，但一项有关社会功能认知对转化率影响的荟萃分析结果显示，社会认知功能缺陷对转化没有影响[45]。

3.5 遗传因素 在基因多态性上，有多项研究发现神经调节素1基因的SNP8NRG243177多态位点及两个单倍体单核苷酸(rs12155594和rs4281084)的多态性能够预测精神病CHR状态转化的发生情况[46-48]。有学者发现D-型氨基酸氧化酶激活剂基因rs1341402多态位点及rs778294位点与精神病CHR状态转化有关[49]。还有研究显示白细胞介素1β基因3个多态位点(rs1143633、rs16944、rs12621220)和一个单倍型位点(rs16944|rs4848306|rs12621220)与精神病CHR状态的转化相关[50]。

在基因表达上，有研究发现神经调节素1基因、泛素融合降解基因、酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白基因、核受体亚家族3C群成员基因的表达与精神病CHR状态转化相关[51-52]。但Jagannath等[53]研究发现D-型氨基酸氧化酶(rs3918347、rs4623951)、D-型氨基酸氧化酶激活剂基因(rs778293、rs3916971、rs746187)和神经调节素1(rs10503929)基因多态性及其基因表达水平与精神病CHR状态转化无关。

总之，有关遗传学对精神病CHR状态转化影响的研究报告较少，且得到验证的结果也很少，但遗传因素对精神病CHR状态转化的影响将是一个重要的研究方向。

3.6 影像学特征 作为精神病CHR状态转化的潜在预测工具，结构性和功能性神经影像学受到越来越多的关注。

3.6.1 结构性神经影像学特征：(1) 脑灰质。灰质异常可能是迄今为止评估精神病CHR状态最好的神经影像学指标。某些区域的特异性显影已经被证明与精神病CHR状态转化有关，包括前扣带、额叶皮质、颞叶皮质、顶叶皮质、小脑和岛叶皮质[54-56]。近期一项荟萃研究结果显示，与未转化组患者相比，精神病CHR状态转化组患者在精神病CHR状态时期的右侧颞极和颞上回，以及前扣带回和右侧扣带回的皮质灰质减少更多[57]。(2)白质。有研究显示，CHR患者全脑白质体积减小[58]，额枕下束及连接前颞叶和枕叶的下纵束减少[59-60]。Bloemen等[61]报告，与未转化患者相比，精神病CHR状态转化患者中颞上叶和外侧壳核的分数各向异性降低，内侧颞叶的分数各向异性增加，但这一结果在另一项研究中未得到验证[62]。

3.6.2 功能性神经影像学特征：有关精神病CHR状态的MRI研究报告显示，在各种认知任务中大脑区域活动和/或功能连接存在异常，包括语言记忆和工作记忆、语言流畅性、社会认知[63]。然而，在功能性神经影像学研究中，因为需要了解不同区域的功能经常会设计不同的任务，这些任务设计及评估手段的不同使这些研究很难整合到一个统一的框架中。Allen等[64]研究发现，与未转化患者相比，精神病CHR状态转化患者前额叶皮质、中脑和左海马体的激活增强，中脑和前额叶皮质之间的连通性增强，但这一发现尚未被其他研究验证。另外，在一项关于大型精神病CHR状态的队列研究中，基线时小脑-丘脑-皮质回路的高连通性可以预测精神病CHR状态转化[65]。总之，针对精神病CHR状态患者的MRI研究表明，精神分裂症患者的许多异常认知功能在前驱期就已经受到影响，但是否对转化有影响目前尚不明确。

4 预测模型

越来越多的学者意识到，单一因素预测精神病CHR状态转化的效度有限，因此很多研究开始构建预测模型。一项荟萃分析纳入了38项有关预测模型的研究，包括临床预测模型(阳性症状、阴性症状、社会功能、大体功能)、生物预测模型(MRI的生物标志物、电生理数据、血液分析的相关指标)、神经认知预测模型(智商、语言记忆、注意力、言语感知、执行功能处理速度)、环境预测模型(药物滥用、失业、地域性、社会适应不良)、跨不同领域的预测模型组合(临床、认知、生物等)；荟萃分析研究结果发现，预测模型组合的阳性预测值相对较高，均高于单一模型，其中较为合适的是环境预测模型[66]。尽管预测模型越来越多，但是可运用于临床实践的模型极少，有关模型的内部验证及外部验证的研究报告较少，这在一定程度上限制了模型的推广使用，但这一领域将是精神病CHR状态转化预测的研究热点之一。

5 研究展望

有关精神病CHR状态的研究已经成为近25年来精神病学研究的热点，精神病CHR状态的识别工具已经得到了全球的认可，并在临床上得到广泛的应用。近年来，虽然精神病CHR状态的转化率逐渐下降，但是发生转化的精神病CHR状态患者仍占有较高比例。具有哪些特征的精神病CHR状态患者会发生转化，已成为研究的重点及难点。目前发现社会人口学因素、环境因素、临床症状及社会功能、认知功能、遗传因素、影像学特征可影响精神病CHR状态的转化。尽管如此，尚未有哪一个单一的因素能够准确预测精神病CHR状态转化，因此预测模型的建立成为近期研究的重点方向，但是由于大多数研究受到样本量小或研究组定义异质性的限制，预测模型难以推广。今后的研究应集中在更同质的亚群，并评估临床、遗传和脑形态结构性/功能性神经影像学特征之间的联系，建立综合的动态预测模型，并且重视模型的内部或外部交叉验证，从而预测精神病CHR状态转化的风险，为精准识别精神病CHR状态转化患者提供依据。