N2期非小细胞肺癌的治疗进展

王雨楠，曹云亮，胡威

遵义医科大学第二附属医院胸部肿瘤科，贵州遵义 563003

肺癌是较常见的恶性肿瘤，亦是癌症死亡的主要原因［1］。2020 年全球新发肺癌 220 万，约占恶性肿瘤年新发病例的11.4%。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，1/3 患者初步确诊时已为局部晚期NSCLC，5 年生存率仅13%～16%。其中，同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结转移（N2）肺癌患者预后更差，手术切除后3年生存率仅9%［2］。根据指南推荐，术前新辅助放化疗、单纯手术治疗、术后辅助放化疗、免疫治疗均是 N2 期 NSCLC 可选的治疗方案［3］，但不同学者对该期患者的治疗仍存在较大争议。现对N2期NSCLC患者治疗现状综述如下。

1 手术治疗

手术切除为N2 期NSCLC 患者多学科综合治疗中的一个重要治疗方案。2021 年中国临床肿瘤学会指南指出，通过PET/CT、EBUS/EUS 或纵隔镜淋巴结活检对肺癌患者淋巴结进行分期，可以将进行手术治疗的ⅢA 或ⅢB（T3N2M0）期 NSCLC 分为三类。①预期可根治性切除：临床N2单站纵隔淋巴结非巨块型转移（淋巴结短径＜2 cm），标准治疗方案推荐手术切除联合辅助化疗、术后放疗或根治性同步放化疗。②预期可能切除，但存在不能完全切除的风险：临床N2 多站纵隔淋巴结转移，Ⅰ级推荐治疗方案为根治性同步放化疗。③预期无法进行根治性切除N2 期NSCLC：Ⅰ级推荐为根治性同步放化疗，免疫治疗作为同步放化疗后巩固治疗的作用也得到了广泛关注。

根据 ROBINSON 等［4］N2 期疾病分类方法，不同风险分层表明了该期患者的异质性。而Ⅲ期NSCLC 患者可能需要更广泛的手术，包括袖式切除和局部侵犯的纵隔器官切除。手术方式及受累淋巴结数目、位置均是影响N2 期NSCLC 患者预后的重要因素［5］。其中，肺叶切除术是常用且较优的手术方式，标准全肺切除术术后病死率为25%，扩大全肺切除术后病死率高达50%［6］。针对这组异质性较大的群体，手术实际上是该期患者主要治疗方法之一，但单纯手术治疗对术前临床诊断为cN2 期患者的5年生存率不到10%，而在显微镜下证实的病理pN2期可完全切除患者的生存率达25%～30%，且显微镜下证实的pN2 期是pⅢA-N2 期NSCLC 患者的预后因素［7］。尽管随着TNM 分期系统的更新和修订，仍然把N2期归为单一类别，单纯手术并未能给该期患者带来理想的生存率，反而是包括诱导治疗在内的综合治疗可以提高总生存（OS）率［8］。因此，针对该类患者需要结合不同的风险分层因素更深入地探讨最佳多模式治疗方案。

2 辅助放化疗

研究表明，含铂为基础的术后辅助化疗可提高NSCLC患者OS率；但即使肿瘤完全手术切除联合化疗，N2期NSCLC患者仍具有较高局部复发和远处转移的风险，因此术后放疗（PORT）被广泛应用于N2期 NSCLC 患 者［9］，而 对 于 R0 切 除 的 Ⅲ A-N2 期NSCLC 患者是否行术后放疗目前尚无统一结论。ANITA 试验表明，辅助化疗联合PORT 对于pN2 期NSCLC 患者获益最大，5 年生存率达47.4%；而辅助化疗5年生存率为34%，PORT 5年生存率为21.3%，单纯手术5 年生存率仅16.6%，辅助化疗联合PORT使pN2期NSCLC患者生存获益显著提高［10］。

近两年，一项基于我国人群行根治性切除和术后辅助放化疗的pⅢA-N2 期NSCLC 患研究结果表明，PORT 组、对照组 3 年 OS 率为 85.7% 、85.0%，3年无病生存（DFS）率为44.8%、32.6%，两组比较均无统计学差异，PORT并未提高OS率和DFS率，仅带来局部无复发生存获益。同样，2020 年欧洲肿瘤内科学会公布的欧洲首次评估PORT 治疗完全性切除ⅢA-N2期NSCLC 患者的Lung ART 大样本随机对照前瞻性研究也得到相似结论。PORT 组较对照组不仅未带来 OS 和 DFS 获益（3 年 OS 率分别为 66.5%、68.5%，3 年DFS 率分别为47.1%、43.8%），反而带来了更多与放疗相关的3 或4 级心肺毒性和治疗相关毒性，因此并不推荐 PORT 应用于 N2 期患者［11］。国内学者朱晓霞等［12］对两项前瞻性研究进行了循证评价，结果显示我国研究数值与Lung ART 研究相比 ，PORT 组 3 年 、5 年 OS 率（85.7%、68.6% vs 66.5%、55.0%）、3 年、5 年DFS 率（44.8%、37.4% vs 47.1%、42.0%）优于或不劣于Lung ART 研究，但对照组研究结果表明3年、5年OS率（85.0%、71.2%vs 68.5%、55.0%）优于Lung ART研究，3年、5年DFS率（32.6%、24.6%vs 43.8%、39.0%）较Lung ART 研究差。造成这种差异可能的原因是我国研究入组为较高比例临床未预见的N2期NSCLC患者，出现后续进展应用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的可能性存在不同。

3 新辅助放化疗

部分学者认为，新辅助放疗联合化疗能减轻ⅢA-N2期患者的肿瘤负荷，减少微转移灶发生率，提高局部控制率，改善患者长期疗效且不增加术后并发症［13］。WGTOG 9903Ⅲ期临床研究结果表明，接受了新辅助放化疗与仅接受新辅助化疗的ⅢA-N2期NSCLC患者比较，肿瘤分期降低者分别为40%和21%，新辅助放化疗实现了更好的局部控制［2］。对SEER 数据库2004-2012年ⅢA-N2期NSCLC患者研究结果表明，与术后放疗相比，术前放疗提高了患者肺癌的特异性生存及总生存，特别是T3、Ⅲ~Ⅳ级的患者［14］。

近期，SAKK 研究纳入了 23 个中心ⅢA-N2 期NSCLC 患者，按1∶1 随机分组为新辅助放化疗组（44 Gy/33 f）和新辅助化疗组，结果表明两组OS 期（37.1 个月 vs 26.2 个月）和无进展生存（PFS）期（12.8 个月vs 11.6 个月）均无统计学差异。意向性分析显示，两组术后病理完全缓解（pCR）率、接受不同术式切除率和淋巴结降期率均相似，手术并发症也未见明显区别［15］。因此，在新辅助化疗+手术的基础上联用中等剂量的放疗并未给该期患者带来局部控制和生存获益，但既往已有前瞻性研究表明低剂量45 Gy 术前新辅助放疗的安全性［16］。有研究者进行了一项回顾性队列研究［17］，共纳入216 例局部晚期NSCLC 患者，其中包含75%的N2 期患者。新辅助放化疗组（60 Gy/2 Gy）较新辅助化疗组（以卡铂为基础的化疗方案）pCR率更高，进一步改善了局部控制效果，延长了OS 期［18］，且术后并发症并未因放疗剂量升高而增加，还缩短了放疗完成的间隔时间。

4 靶向治疗

RADIANTⅢ期多中心临床试验入组973例病理确诊为ⅠB～ⅢA（N2）期R0切除的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变NSCLC 患者，随机分组后分析口服厄洛替尼对比安慰剂的疗效，显示两组中位DFS 期分别为 50.5、48.2 个月（P=0.324）。在亚组分析161 例mEGFR 表达阳性的患者中，厄洛替尼组达到更长的中位DFS期（与对照组比较，46.4个月vs 28.5个月，P=0.034），但分层检验后该结果并无统计学差异［19］。我国一项发表于2018年的Ⅱ期EVAN多中心随机临床研究，纳入102例根治性切除的EGFR基因突变阳性ⅢA 期NSCLC 患者，随机分组为口服厄洛替尼组和长春瑞滨联合化疗组，结果表明辅助靶向治疗组2年DFS率明显优于辅助化疗组（81.4%vs 44.6%，P=0.005），3 年DFS 率同样有统计学差异（54.2% vs 19.8%，P=0.046）。目前，该项目现已达到主要研究终点［20］，显示靶向治疗组与联合化疗组比较，中位 OS 期为 84.2 个月 vs 61.1 个月（HR：0.318，95%CI：72.0～97.6），5 年 OS 率为 84.8% vs 51.1%，靶向治疗组毒性反应仍低于化疗组。ADAURA研究［21］是一项奥希替尼治疗EGFR 突变阳性、经R0切除的ⅠB～ⅢA 期NSCLC 患者的全球Ⅲ期双盲临床试验，其中，76%的ⅡA～ⅢA 期患者既往接受过铂类辅助化疗。结果表明在ⅡA～ⅢA 期患者中，奥希替尼组较安慰剂组明显改善了中位DFS，使疾病复发或死亡风险降低了83%。最近发表的EVIDENCE研究［22］是基于中国人群的一项Ⅲ期多中心随机临床试验，共入组322 例EGFR 突变型ⅡA～ⅢA 完全切除性NSCLC 患者，随机分组为埃克替尼组和含铂化疗组，其中埃克替尼组N2期占比62%。结果显示埃克替尼组显著提高3 年DFS 率及显著延长中位DFS期。由此，2020年CSCO指南已推荐奥希替尼和埃克替尼用于EGFR 突变阳性患者术后辅助EGFR-TKI靶向治疗。

与术后辅助靶向治疗不同的是，术前新辅助靶向治疗可减轻肿瘤负荷及消除微转移灶，从而降低患者临床和病理分期，进而延长患者生存期［23］。ML2544 研究［24］为评估厄洛替尼在ⅢA-N2 期 NSCLC患者中的有效性和安全性，共入组19 例EGFR 突变阳性患者，接受了56 d 的厄洛替尼新辅助治疗后73.7%的患者接受手术，对所有接受手术的患者根治性切除率达到92.9%。而大多数手术患者受益于术前新辅助靶向治疗，根治性切除率为68.4%，病理降期率为21.1%，客观缓解率为42.1%，疾病控制率为89.5%。接受厄洛替尼新辅助靶向治疗患者的中位PFS期为51.6个月，OS期为51.6个月，3、4级不良反应发生率为15.8%。该项研究发现TP53作为生物标志物具有疗效预测价值，可用于指导NSCLC 患者术前使用TKIs 进行新辅助治疗。EMERGINGCTONG1103研究是针对中国患者的一项Ⅱ期多中心随机临床研究，共纳入72例EGFR外显子19或20突变的ⅢA-N2 期NSCLC 患者，显示新辅助/辅助治疗厄洛替尼较标准双药化疗吉西他滨联合顺铂（GC）能显著改善PFS，但并未转化成OS获益。接受后续治疗组、其他治疗组、未接受后续治疗组患者中位OS期分别为45.8、34.6、24.6个月。而厄洛替尼组中接受靶向治疗、接受其他治疗、未接受任何治疗患者中位OS期显著提高（46.4个月vs 42.2个月vs 24.6个月，P=0.021）。GC组中接受靶向治疗、接受其他治疗、未接受任何治疗患者中位OS 期显著提高（42.6 个月vs 30.1 个月 vs 24.6 个月，P=0.130）。厄洛替尼组EGFR-TKI 患者的缓解率为53.3%，疾病控制率为93.3%，中位PFS期为10.9个月，中位进展后生存期为21.9个月。随访期间厄洛替尼组无严重不良事件发生。

5 免疫治疗

肿瘤免疫疗是通过机体免疫系统进一步控制和清除肿瘤微小残留病灶从而抑制肿瘤生长的一种治疗手段；将有效且耐受的免疫治疗作为不可切除的Ⅲ期NSCLC 维持治疗的一部分，是改善整体治疗结果的一种潜在方法。既往研究表明MUC1在NSCLC中过度表达和异常糖基化，对肿瘤细胞的增殖、生长起到重要作用［25］。Tecemotide（L-BLP25）是一种MUC1抗原特异性免疫疗法，能够在MUC1转基因小鼠模型和患者中诱导T 细胞对MUC1 的反应。国际随机双盲Ⅲ期临床试验START 研究［26］纳入已接受同步序贯放化疗之后获得疾病稳定或缓解的1 513例不可切除Ⅲ期NSCLC 患者，按1∶2 随机分组至Tecemotide组和安慰剂组。显示Tecemotide组、安慰剂组中位OS 期分别为25.6、22.3 个月，差异无统计学意义。在接受同步放化疗的538 例患者中，免疫治疗组较安慰剂组中位OS 期显著延长（30.8 个月vs 20.6 个月，P=0.016），但在既往接受序贯放化疗的患者中两组OS比较无统计学差异。日本一项Ⅰ、Ⅱ期临床研究［27］同样纳入既往已接受同步放化疗、病情无进展、不可切除的172例Ⅲ期NSCLC患者，结果表明Tecemotide 组较安慰剂组并未在同步放化疗的患者中带来OS获益。样本量大小、不同滴度的生物标志物可溶性MUC1、抗核抗体以及种族差异可能是造成这两项研究差异的原因。PACIFIC 研究［28］基于阻断程序性细胞死亡-配体1（PD-L1）与程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）相互作用的Durvalumab 免疫治疗组相对于安慰剂组，不仅给同步放化疗的Ⅲ期NSCLC 患者带来了 OS 获益（1 年 OS 率：66.3% vs 55.6%，P=0.003），还显著延长了PFS 期（16.8个月vs 5.6个月，P＜0.001）。至此，Durvalumab 被批准用于含铂类放化疗后不可手术切除且病情无进展的局部晚期NSCLC患者的维持治疗。

PD-1蛋白免疫抑制通路的抗体在晚期NSCLC中可释放抗肿瘤免疫，导致肿瘤消退，从而提高生存率。Check-Mate 159 研究［29］共纳入 21 例初治可切除的ⅠA～ⅢA期NSCLC患者，ⅢA-N2期占33%，术前予2个疗程Nivolumab 新辅助治疗，第4 周行手术。其中20例接受根治性手术切除的患者有9例患者病理学显著缓解，18 个月无复发生存率为73%。Check-Mate-816研究入组284例ⅠB～ⅢA期可切除NSCLC患者，64%的患者为ⅢA 期，对比分析Nivolumab 联合化疗和单纯化疗的新辅助疗效。表明Nivolumab 联合化疗组对比单纯化疗组最终手术率为83%vs 75%，根治性手术切除率为83%vs 78%，残余存活肿瘤细胞区域降低近7 倍，显著改善了pCR。Nivolumab 联合化疗并未增加手术相关不良反应，并且提高了手术率和切除率，可用于该期患者新辅助治疗。

综上所述，N2 期NSCLC 患者手术治疗、放疗和化疗等传统治疗方式的联合应用效果尚无定论，最佳多模式联合治疗方式也存在较大争议。但靶向治疗、免疫治疗等新型治疗方式在多项大型前瞻性N2期NSCLC 患者临床研究中已开始进行相关探索并取得良好效果，期待靶向治疗和免疫治疗等新型治疗方式与传统治疗模式的完美联合，未来可以为N2期NSCLC患者提供更有效的治疗。