功能性磁共振在偏头痛发病机制及治疗评估研究中的应用进展

沈胤伯，曹雯霏，陈真红，钟佳琪，陈丽，杨嘉君

上海市第六人民医院神经内科，上海 200233

据世界卫生组织统计，偏头痛居世界疾病负担前十位。在神经疾病领域，偏头痛造成的伤残调整寿命年的损失仅次于脑卒中[1-2]。我国偏头痛患病率为9.3%[3]，偏头痛的规范诊治对于提升我国国民健康水平、缓解相关经济负担具有重要意义。偏头痛特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部，可合并自主神经系统功能障碍如恶心、呕吐、畏光、畏声等症状，约1/3的偏头痛患者在发病前可出现神经系统先兆症状如视觉、运动、感觉障碍[4]。偏头痛的发病机制尚不明确，特异性影像学生物标志的发现有助于提高偏头痛的确诊率，并为偏头痛的发病机制研究提供帮助。目前在偏头痛研究领域，血氧水平依赖成像（BOLD）-功能性磁共振（fMRI）为应用最广泛的功能性影像学技术，根据在扫描过程中是否给予受试者刺激诱发疼痛，可将其分为任务态及静息态，而二者应用各有优劣。fMRI技术极大弥补了传统结构影像学检查在偏头痛影像学诊断中的应用局限性。现就fMRI在偏头痛发病机制及治疗评估研究中的应用进展综述如下。

1 fMRI在偏头痛发病机制研究中的应用

1.1 任务态fMRI 由于偏头痛发作在时间上的不可预测性，多数研究者采用事件相关设计的任务态fMRI作为研究手段，在偏头痛发作间期，通过人工给予刺激的方式诱导偏头痛发作，或单纯通过诱导产生急性疼痛研究人体在偏头痛状态下的病理生理改变。事件相关设计指在fMRI实验时，受试者一次只接受一个独立刺激，间隔一段时间后再接受下一次相同或不同刺激的动态工作过程，在这一过程中，BOLD-fMRI信号强度代表离散事件导致的血流动力学改变的线性求和[5]。在任务态fMRI研究中，研究人员通常定义安静状态为大脑的“基线”状态，当受到外界刺激或执行任务时，大脑神经元活动才会被激活。这一研究手段有利于提取与刺激直接相关的脑区激活的信息，但是该技术获取的血氧水平依赖信号相对较弱。

既往认为，前扣带皮层可能通过调控脑干从而在抵抗疼痛刺激中发挥重要作用，而躯体感觉皮层作为最终的信号处理站，负责处理疼痛信号后产生精确的与刺激程度相符的疼痛信号[6]。有假说认为，偏头痛患者抑制疼痛的相关神经通路存在一定功能性障碍。有学者[7]成功建立氨气疼痛刺激模型，对偏头痛患者及健康对照组施加为时一周、程度相同的重复刺激，发现两组疼痛数字评定量表评分并无明显差异，这一结果与假说相悖。在fMRI图像上，研究者观察到健康对照组的镇痛结构如前扣带皮层、前额叶皮质、红核等随着刺激时间延长，BOLD信号逐渐增强，而在偏头痛患者中BOLD信号随时间延长逐渐减弱。但在试验首日，偏头痛患者BOLD信号强度远高于同时期健康对照组。该研究结果提示，偏头痛患者的镇痛神经环路并不存在假说中的功能障碍，反之其可能存在一定代偿机制，有效减轻偏头痛患者对头痛的主观感受。

2011年，TESSITORE等[8]以接触性热疼痛刺激诱导，发现无先兆偏头痛患者前扣带皮层脑区的BOLD-fMRI信号较健康对照组更强，而躯体感觉皮层的活跃程度较健康对照组明显降低。这提示大脑相关结构在偏头痛状态下可能存在自发的代偿性重组调节机制，这一机制导致偏头痛患者的疼痛耐受能力增强，而前扣带皮层激活使疼痛传导通路下游的躯体感觉皮层受抑制可能与这一镇痛机制有关。既往研究中基底节区各核团已被证实参与多种疼痛感觉的形成[9]，但其在偏头痛中发挥的作用仍有待商榷。2013年，MALEKI等[10]使用fMRI对不同发作频率偏头痛患者任务态时基底核区活化或抑制情况进行了比较，发现与低频率偏头痛组相比，高频率偏头痛组在尾状核、壳核及苍白球区域对外界疼痛刺激表现出更低的活性。这提示基底节区核团的活动可能随着偏头痛发作次数的增加而降低，这一机制可能在慢性偏头痛的形成中发挥了作用。

除了上述可能于偏头痛发病机制中发挥作用的结构，偏头痛发作的“发动机”究竟位于何处一直是学界争论的话题。既往一般认为脑干为疼痛感觉的产生地。2016年SCHULTE等[11]对1例未经过治疗的偏头痛患者进行了30 d的任务态fMRI观察，在这一阶段中对患者进行每天1次的疼痛刺激，观测到患者产生3次自发的偏头痛发作。研究认为，发作前期下丘脑的激活先于脑干，提示偏头痛产生真正的“发动机”可能是下丘脑—脑干通路的功能连接异常。但诸如此类观察偏头痛患者自发发作期间fMRI图像改变的研究很少，亟需更多大样本量的研究证实以上结论。

基于任务态fMRI的原理，后续研究者们发展出了药理学fMRI，通过药物改变脑内特定神经递质浓度，来探索偏头痛的病理生理机制。2019年EDES等[12]使用西酞普兰刺激后发现受试者血5羟色胺（5-HT）水平小幅升高即可导致前扣带皮层脑区尤其是前扣带回前膝部高度激活，且偏头痛患者相较于健康对照组激活程度更高。研究提示偏头痛患者前扣带回前膝部脑区对血液5-HT水平改变更敏感，这一机制可能参与了偏头痛的反复发作及更强烈应激感受的产生。

总而言之，在偏头痛发病机制研究中，任务态fMRI可更加方便地模拟人体疼痛反应，但其有以下几点不足。一是没有足够充分的证据显示通过接触性热疼痛刺激诱导等方式诱发出的头痛完全等同于偏头痛，故在这种刺激下人脑病理生理变化究竟是人对于疼痛刺激的一般改变还是在偏头痛病理条件下的特异改变仍有待商榷。二是在使用任务态fMRI的事件相关研究中，研究者往往会根据假说选择特定刺激区域，并期望在特定脑区或神经环路结构发现与假说符合的结果，故存在兴趣区域偏差，这不利于全面观察周围脑区的变化，从而不利于研究人脑作为一个神经网络集合的病理生理表现。除此之外，后续针对默认网络的研究否决了传统观点即脑神经元受到外界刺激或执行任务时大脑神经元活动才会被激活的认识。因此偏头痛发病机制领域的fMRI研究在20世纪10年代早期以任务态居多，而后续逐渐被静息态取代。目前任务态研究方法仅被少数特定环境下的研究所采用。

1.2 静息态fMRI 静息态fMRI指使受试者在完全安静、清醒、不受任何外界干扰的状态下进行fMRI扫描。相较于任务态，静息态fMRI避免了感兴趣区偏差，有利于探索在偏头痛的病理条件下大脑各神经网络的改变。目前的静息态fMRI图像分析方式主要有以下几种：低频振荡振幅分析方法（ALFF）、局部一致性分析方法（ReHo）、种子点相关分析方法（SBA）、独立成分分析方法等，以前两者最为常用[13]。ALFF值反映所选扫描范围内各个体素中BOLD信号的平均强度，直接从能量角度反映每个体素包含的神经元活动变化特点，且该数值的降低反映了该区域神经元的功能代偿性下降[14]，但ALFF分析法仅采用小于0.1 Hz的超低频范围震动频率，无法提供偏头痛患者在高频率的异常情况。相较于ALFF分析法，ReHo分析法并不局限于频率，其通过比较某体素与相邻体素激活程度高低，来反映相应结构之间神经元活动的一致性[14-15]。

多项研究证实，静息态下，相较于健康对照组，偏头痛患者的默认网络，包括前额叶皮层、前后扣带回、角回、楔前叶及两侧顶下小叶等多个脑区表现出更高的功能连接性以及局部一致性[16]。疼痛是一种复杂的感觉体验，而偏头痛患者常伴有情绪低落，提示偏头痛患者默认网络负责处理情绪的相关脑区可能存在功能障碍。研究发现，慢性偏头痛患者相较于病程较短的偏头痛患者，前额叶皮质及前后扣带回脑区的ALFF值有明显降低[17-19]，且与病程长短呈负相关[17]。另一项研究采取ReHo分析法，结果显示，偏头痛患者前后扣带回的ReHo水平与病程长短并无明显相关性，而与此相反，丘脑、脑干及颞叶的ReHo水平与偏头痛病程呈正相关。研究者认为，长期偏头痛导致前后扣带回出现功能障碍，而丘脑、脑干及颞叶神经网络逐渐发挥其代偿机制[20]。除此之外，LEREBOURS等[21]发现，在药物过量使用相关的慢性偏头痛患者中，下丘脑前部区域与三叉神经脊束核的功能连接性增强，证实了下丘脑在偏头痛调节中的重要作用。上述研究中，静息态下基底节区的信号强度变化均不明显，否认了既往的任务态研究认为基底节区核团可能在慢性偏头痛形成过程中发挥重要作用的观点。2019年CHEN等[22]在前人基础上，增加不频繁发作的偏头痛（IEM）实验组及频繁发作偏头痛（FEM）实验组，研究发现，IEM组神经功能改变主要发生在负责编码、传导和调节疼痛信号的脑区；而FEM组除了调节疼痛信号的脑区，负责认知功能的脑区神经功能也发生了改变；IEM组与FEM组相比边缘系统ReHo水平变化明显，提示边缘系统在控制偏头痛发作频率方面有一定作用。对于慢性偏头痛患者而言，改变发生在与空间注意、认知、情感及疼痛反馈相关脑区，提示偏头痛慢性化是复杂的过程。ZHANG等[23]利用最新提出的功能连接一致性（FcHo）分析方法，发现偏头痛患者FcHo值变化最大的脑区分别为丘脑、后扣带皮质及前脑岛区域，而脑区间的功能连接性变化最大的分别为丘脑与左侧中央前回、后扣带皮质与前额叶皮质、前脑岛区域与前扣带皮层脑区，证实偏头痛患者在认知、情感、疼痛等多条传递通路同时存在功能异常。

通过功能影像学手段发现偏头痛特异生物标志物，有助于偏头痛的诊断。但由于磁共振机器及所处环境不同会使fMRI结果产生较大偏倚，多中心研究的开展受到限制，因此同其他领域的fMRI研究一样，样本量过少一直是偏头痛fMRI相关研究的缺憾[24]，大部分研究统计检验力及结果可信度皆不尽人意。TU等[25]绘制出了至今为止样本量最大，也是最完善的不同种类偏头痛患者人脑功能网络异常地图，为偏头痛诊断生物标志物的研究提供了参考，但该结论仍需更多的大样本量队列研究进一步验证。

2 fMRI在偏头痛治疗疗效评价中的应用

2.1 任务态fMRI 降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂的出现为偏头痛药物治疗提供了新的方向。CGRP受体拮抗剂在偏头痛患者群体中的耐受度更好，且对头痛的缓解程度更加显著[26]。既往主要认为该类药物仅作用于外周神经血管系统，但ZIEGELER等[27]研究发现，接受厄瑞努单抗静脉注射的偏头痛患者右侧颞中回、右侧舌回、双侧小脑的多个团簇及下丘脑等区域在疼痛刺激下的激活程度明显降低，而在下丘脑区域的降低幅度最为显著。这提示CGRP受体拮抗剂并不仅作用于外周神经血管系统，其可能也存在一定的中枢神经系统效应。同时，由于一般偏头痛患者下丘脑区域的激活程度较高，该研究也从侧面证实了厄瑞努单抗对于纠正偏头痛患者的脑功能异常具有显著效果。

由于偏头痛症状往往较为严重，针对偏头痛人群进行的任务态fMRI研究面临着严峻挑战。而当其用于探究不同药物使用的疗效评价时，则会带来更多的伦理学问题。因此研究者们将目光投向了动物研究，并因此发展出了采用炎症汤诱导的小鼠偏头痛模型[28]。BISHOP 等[29]基于该模型的研究显示，尽管基底节区域拥有5-HT 1b、1d亚型受体，但在基底节区域并未发现与舒马曲坦及萘普生治疗相关的特异性脑功能改变。而在静默网络区域，研究者发现，采用舒马曲坦结合萘普生治疗可减轻偏头痛小鼠静默网络功能异常，并纠正长期使用曲普坦类药物导致的静默网络功能连接性增强，而这是单用舒马曲坦或萘普生无法实现的。这一结果提示，合理选取药物进行联合治疗可以更好地缓解偏头痛患者的脑功能异常，延缓头痛慢性化。

2.2 静息态fMRI 静息态fMRI已被用于偏头痛不同治疗方法的疗效评价。在药物治疗方面，通过静息态fMRI技术已经证实了曲普坦类药物对于三叉神经核—皮层投射的抑制作用，这是该药对偏头痛有特异性疗效而对其他种类疼痛疗效不理想的原因之一[30]。而偏头痛的非药物治疗方面，多项静息态fMRI研究表明，针灸对于恢复额叶—颞叶神经网络、纠正默认网络及小脑神经功能异常等均有一定作用[31-33]。脑干是疼痛下行传导通路的重要区域，既往认为三叉神经核团是疼痛的起始位点[34]，具备自动整合并处理疼痛信息的功能。而偏头痛患者相较于健康对照组其脑干区域的ALFF及ReHo值都发生了显著变化[20，35]。LI等[36]发现，偏头痛患者脑干区域延髓头端腹内侧区前庭性偏头痛及三叉神经颈复合体的ALFF值较健康对照组降低，在3周的纵向八角针灸法治疗后前庭性偏头痛延髓头端腹内侧区和三叉神经颈复合体的ALFF值增加，而伪针灸对照组的ALFF值较健康对照组进一步降低。该结果证实，纵向八角针灸治疗对于纠正异常疼痛信号传导通路具有一定作用，而不同针灸方法的效果可能不同。CAO等[37]的研究发现，在对商丘及阴陵泉针灸点进行真针灸可导致双侧岛叶信号显著变化，而伪针灸则无法出现类似效果。2021年ZHANG等[38]结合抑郁自评量表，使用静息态fMRI对伴有情绪障碍的经期偏头痛患者进行疗效评估，结果显示真针灸与伪针灸对偏头痛的疗效不同，真针灸通过调节额叶—边缘系统网络在减少偏头痛发作频率方面效果更佳，而假针灸更多是通过安慰剂效应影响岛叶从而间接改善患者情绪。上述研究表明，针灸疗法在偏头痛的非药物治疗中具有积极作用。

除了一般类型偏头痛的治疗以外，学者们也在探索对于特殊类型偏头痛的其他治疗方案。长久以来，前庭康复治疗对于前庭性偏头痛的治疗意义有待商榷[39]。LIU等[40]使用静息态fMRI技术对健康对照组、接受前庭康复治疗的前庭性偏头痛患者与未接受治疗的前庭性偏头痛患者进行比较，发现前庭性偏头痛患者小脑ALFF值较健康对照组明显增高，提示小脑可以通过一种代偿机制来减轻前庭性偏头痛患者前庭症状，而前庭康复治疗可以加速这一进程。这一研究为前庭康复治疗在前庭性偏头痛中的应用价值提供了有力的理论支持。

总而言之，偏头痛的临床表现各异，伴随症状繁多。相较于可以量化评价疗效的发病频率和程度等属性，如何评价偏头痛患者的情绪、认知及其他伴随症状的变化是一大难题。fMRI技术可通过直观观察相应脑区神经功能改变，为相关研究提供了更加强有力的证据。目前的fMRI研究一致表明，偏头痛的发生与大脑多个脑区及其所属神经网络的功能异常有关。默认网络的功能异常在偏头痛发病中扮演了至关重要的角色。而在疼痛传导通路中变化最大的脑区包括前额叶皮质、前后扣带回、丘脑及脑干，但相关脑区之间及神经网络之间的具体相互作用机制仍需进一步明确。借助fMRI继续完善这一认识，对于进一步探索可能的治疗靶点并辅助偏头痛诊断具有重要意义。除此之外，fMRI在多种治疗手段的效果评估方面，也能够提供更为直观且确切的影像学证据。目前已通过fMRI技术证实，合理的联合药物治疗、非药物治疗如针灸及前庭康复治疗等对于纠正偏头痛患者的脑功能异常均具有一定作用。但静息态fMRI技术仍存在检查时间过长、时间分辨率差的弊端，不可避免地导致一定误差的出现。另一方面，目前绝大多数fMRI研究均为横断面研究，且存在样本量偏小的问题。因此，亟需大样本量的队列研究提供更加可靠的结果以证实既往研究结论。