心房颤动伴慢性肾脏病口服抗凝治疗的研究进展

李明阳，李文平，王沛坚

1 成都医学院第一附属医院心血管内科 衰老与血管稳态四川省高等学校重点实验室，成都 610500；2 成都市第八人民医院药学部

随着人口老龄化、高血压、糖尿病等心肾疾病危险因素日益增长，心房颤动（AF）和慢性肾脏病（CKD）的发病率也逐渐上升［1］。CKD 能够引起血管内皮功能损伤，导致心房纤维化、左房扩大和心室肥厚，从而促进AF 的发生和维持。而AF 则通过引起估算的肾小球滤过率（eGFR）下降和蛋白尿增加，使CKD 的发生风险升高。这些因素加速了CKD 进展为终末期肾脏疾病（ESRD）。据统计，在CKD 患者中AF 的患病率为16%～21%，在ESRD 患者中则为15%～40%；而在AF 患者中40%～50%存在不同程度肾功能异常［2］。由于AF 能够增加卒中和血栓栓塞风险，故口服抗凝治疗成为AF管理的重要组成部分。当AF 合并CKD 时，卒中和血栓栓塞风险进一步增加，有必要进行口服抗凝治疗。然而由于CKD可引起多种病理生理改变，机体抗凝药物清除能力下降，口服抗凝治疗在不同CKD 分期患者临床获益并不相同。本文结合文献就AF 合并CKD 的血栓栓塞和出血风险、不同CKD 分期患者口服抗凝治疗的有效性与安全性、口服抗凝治疗相关的不良反应以及最新的左心耳封堵（LAAO）能否替代口服抗凝治疗的研究进展作一综述。

1 AF合并CKD的血栓栓塞和出血风险

1.1 AF 合并CKD 的血栓栓塞风险 当AF 发生时，机体处于血栓前状态，易形成血栓，导致血栓栓塞风险增加。CKD 患者血小板激活，血管内皮细胞受损后分泌抗凝物质减少、促凝物质增多，可进一步促进血栓形成。因此，AF 合并CKD 患者比单独AF或CKD患者血栓栓塞风险更高。CARRERO等［3］研究报道，AF合并CKD患者比单纯CKD患者卒中风险增加了一倍，死亡风险增加了两倍。MACE-BRICKMAN等［4］研究发现，AF合并CKD患者卒中风险与eGFR呈负相关关系，即eGFR越低，其卒中风险越高。而AF合并ESRD 患者缺血性卒中风险是单纯ESRD 患者的三倍［5］。一项荟萃分析显示，AF合并ESRD患者的年全因死亡率为26.9%，而单纯ESRD 患者为13.4%，AF合并ESRD患者的死亡风险较单纯ESRD患者增加了一倍［2］。最近的一项研究显示，AF 合并非透析CKD 患者比单纯AF 患者卒中和血栓栓塞风险增加了46%～49%，而AF 合并ESRD 患者则增加了83%，两者死亡风险增加了60%～65%［6］。

1.2 AF 合并CKD 的出 血 风 险 AF 合并CKD 患者不仅增加卒中和血栓栓塞风险，同样亦能增加出血风险。一项大型回顾性队列研究发现，AF合并CKD患者eGFR 每减少10 mL/（min·1.73 m2），其出血风险增加9%［7］。CKD 患者上消化道出血的发生风险与性别、年龄、糖尿病、低蛋白血症、营养状况、治疗方式、非甾体类抗炎药或抗凝药等传统危险因素无关，说明CKD 本身就是出血的独立风险因素。目前认为，AF 合并CKD 患者出血风险增加与血小板功能障碍有关。重度CKD 患者内源性纤维蛋白原与血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受体竞争性结合，抑制血小板黏附功能，从而影响凝血过程。另外，AF 合并CKD 患者血液中前列腺素和一氧化氮水平升高，促使血管扩张，出血后不易收缩，不利于止血［8］。

2 AF合并CKD口服抗凝治疗的有效性与安全性

口服抗凝药物包括维生素K拮抗剂和直接口服抗凝剂（DOACs）两大类。现已证实，口服抗凝治疗可有效降低AF患者卒中、血栓栓塞和死亡风险。由于AF 合并CKD 患者卒中、血栓栓塞和死亡风险较单纯AF 患者高，更有必要进行口服抗凝治疗。然而，CKD 患者机体抗凝药物清除能力下降，易引起蓄积而造成超治疗效应，从而增加出血风险。目前，AF 合并CKD 患者口服抗凝治疗的临床效果大多来自观察性研究，缺乏临床随机对照试验，其有效性与安全性尚存在争议。

2.1 维生素K 拮抗剂 在过去几十年里，维生素K拮抗剂华法林一直是AF患者预防卒中和血栓栓塞的首选口服抗凝药物。华法林在肝脏内代谢，几乎不受肾脏代谢的影响，理论上可在CKD 任何阶段常规使用。但华法林起效缓慢、半衰期长、治疗窗窄、易受食物或药物影响，并且治疗期间需监测凝血功能。

HART 等［9］研究报道，华法林对AF 合并CKD Ⅲ期患者卒中的预防效果与单纯AF相当，二者出血风险比较亦无统计学差异。一项关于AF 合并非透析CKD 患者的荟萃分析显示，与未使用华法林相比，使用华法林可使AF 合并非透析CKD 患者缺血性卒中和血栓栓塞的风险降低30%，死亡风险降低35%［10］。另两项荟萃分析显示，华法林能够降低AF合并非透析CKD 患者缺血性卒中、血栓栓塞和死亡风险，且不增加其出血风险［11-12］。由此可见，华法林在AF 合并非透析CKD 患者口服抗凝治疗中安全有效。

目前，AF 合并ESRD 患者使用华法林口服抗凝治疗存在两个问题：一是国际标准化比值（INR）变异性很大，较低剂量华法林即可出现超治疗强度的INR，从而增加出血和死亡风险；二是治疗目标范围内的时间百分比较低，抗凝稳定性差将增加血栓栓塞和出血风险。关于华法林在AF 合并ESRD 患者的有效性和安全性方面仅限于观察性研究，迄今尚无相关的临床随机对照研究。DAHAL 等［10］荟萃分析显示，AF 合并ESRD 患者使用华法林不能降低缺血性卒中、系统性栓塞风险和全因死亡率，还会增加大出血风险。另一项AF 合并ESRD 患者的荟萃分析显示，华法林不能降低AF合并ESRD患者的缺血性卒中风险和全因死亡率，而出血性卒中风险增加了49%［13］。最近AGARWAL 等［14］研究结论进一步证实了上述观点。尽管这些研究属于回顾性、观察性研究，但仍能说明华法林可能对AF 合并ESRD 患者卒中、血栓栓塞预防无效甚至可能有害。目前，AVKDIAL（NCT02886962）、DANWARD（NCT03862859）两项临床随机对照试验正在评估华法林对AF 合并ESRD患者的有效性与安全性。

2.2 DOACs 与华法林相比，DOACs 具有起效快、半衰期相对较短、抗凝治疗效果确切且不需要定期检测凝血功能等优势。目前，临床随机对照试验已证实DOACs 在降低AF 患者卒中和血栓栓塞风险方面不劣于华法林，并且不会增加大出血风险，是较为理想的口服抗凝药物。然而，DOACs 在不同程度上依赖肾脏代谢。因此，中重度CKD 患者需要根据药物调整相应的剂量。现有的随机对照试验纳入eGFR＞30 mL/（min·1.73 m2）的轻中度CKD 患者，结果显示DOACs能够降低AF合并CKD患者卒中和血栓栓塞风险，同时还能降低大出血风险，特别是颅内出血，具有很好的风险收益比。因此，DOACs 在AF合并轻中度CKD患者口服抗凝治疗中安全有效。

由于临床随机对照试验均排除了eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）患 者，AF 合 并 重 度CKD 或ESRD 患者DOACs 治疗的有效性和安全性并不明确。有研究报道，与华法林比较，AF 合并ESRD 患者服用达比加群酯或利伐沙班抗凝治疗会导致住院率和出血性死亡风险增加［15］。基于药物代谢动力学考虑，临床医师在AF 合并ESRD 患者中使用阿哌沙班较多。一项关于AF合并ESRD患者的回顾性研究显示，阿哌沙班与华法林在卒中和血栓栓塞事件方面比较并无统计学差异，但阿哌沙班主要出血事件明显降低；与华法林相比，标准剂量阿哌沙班（每次5 mg，每日两次）可降低卒中、血栓栓塞风险和死亡率［16］。然而，在近期的一项荟萃分析中，与未抗凝治疗相比，阿哌沙班并不能降低AF合并ESRD患者缺血性卒中和血栓栓塞风险，并且阿哌沙班抗凝治疗引起的致死性出血、颅内出血发生率明显升高。与未抗凝治疗相比，虽然阿哌沙班有减少AF合并ESRD患者缺血性卒中的趋势但却能增加出血性卒中的风险；在亚组分析中，标准剂量阿哌沙班抗凝治疗引起的致死性出血、颅内出血风险显著升高，而剂量减半后致死性出血、颅内出血风险无明显升高［17］。在另一项AF合并透析CKD患者的荟萃分析中，DOACs在有效性和安全性方面并不优于华法林；与未抗凝治疗的AF 合并透析CKD患者相比，AF合并透析CKD患者口服抗凝治疗并不能降低卒中和血栓栓塞风险，而且还会增加出血风险［18］。就目前的观察性研究结果来看，没有证据表明DOACs能够降低AF合并ESRD患者卒中、血栓栓塞风险和死亡率，并且其出血风险比不抗凝治疗更高。因此，DOACs 在AF 合并ESRD 患者中的有效性和安全性尚需进一步验证。

3 与口服抗凝治疗相关的不良反应

3.1 抗凝剂相关肾病/急性肾损伤（AKI） 在没有其他AKI诱因情况下，AF 患者口服华法林后会出现血肌酐不明原因升高，并伴有微量或大量血尿，活检显示肾小球出血、急性肾小管损伤、红细胞管型阻塞肾小管，被称为华法林相关肾病。华法林相关肾病的发生率约为20%，通常在使用华法林抗凝治疗2个月内并在INR＞3时发生［19］。在服用达比加群酯等DOACs 的AF 患者中亦观察到AKI 发生，其病理结果与华法林相关肾病相似。这一类无AKI诱因而由口服抗凝药物后出现的血肌酐升高、血尿现象被称为抗凝剂相关肾病。抗凝剂相关肾病的发病机制尚不清楚，可能与过度抗凝加速潜在的肾小球疾病进展和肾小球性血尿有关。抗凝剂相关肾病会加速CKD 进展，增加其死亡率。另外，AF 患者由于肾血流减少、eGFR 下降、蛋白尿增多，加之RASS阻断剂、利尿剂等治疗，可出现CKD 或加快CKD 进程。据统计，约14%AF患者2年内会发生AKI，而合并CKD患者以及接受华法林或DOACs 治疗的AF 患者AKI 的发生风险更高［20］。因此，在口服抗凝治疗过程中需监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。有研究报道，与口服华法林治疗比较，DOACs 治疗的AF 患者AKI 的发生风险相对较低［21］，故为预防抗凝剂相关肾病的发生应优先考虑DOACs。

3.2 血管或心脏瓣膜钙化 在CKD 患者中，血管钙化是一种常见的并发症，与肾功能呈负相关关系。血管钙化使动脉僵硬度增加，收缩压升高、左心室肥厚和冠状动脉血流储备减少，是心血管事件和CKD 进展的一个重要危险因素。华法林作为维生素K 拮抗剂，在抗凝治疗时若不能额外补充维生素K，则会影响抗凝治疗效果。因此，口服华法林会导致体内维生素K 相对不足，从而影响维生素K 依赖性蛋白质的γ 羧基化，导致羧基化基质GLa 蛋白和生长停滞基因特异性蛋白6 分泌减少，加速血管钙化［22］。这种血管钙化似乎只与华法林相关，NAMBA等［23］将华法林更换为利伐沙班后发现，AF患者动脉僵硬度明显改善。而一项关于CKD 患者的回顾性观察性研究发现，与华法林相比，利伐沙班可延缓AF合并CKD患者主动脉瓣或二尖瓣钙化［24］。

3.3 骨质疏松或骨折 非透析CKD 或ESRD 患者由于骨矿物质代谢异常而易出现骨质疏松或骨折。华法林可抑制在骨基质形成过程中起重要作用的骨钙素羧基化，间接促进骨质疏松或骨折发生。目前，华法林对骨密度或骨折的影响尚存在争议。在最近的一项荟萃分析中发现，与未抗凝治疗或DOACs 治疗相比，口服华法林抗凝治疗1 年会增加女性和老年人的骨折风险［25］。有证据表明，DOACs 对骨代谢的影响较低，其治疗后的骨折风险可能比华法林低［26］。有研究认为，将华法林替换为利伐沙班后能够观察到骨代谢相关指标有所改善［24］。

4 LAAO

左心房内约90%血栓来自左心耳，故LAAO 能够降低卒中和血栓栓塞事件。临床研究发现，LAAO 在预防卒中、血栓栓塞的有效性与安全性方面不劣于华法林和DOACs，同时还能降低大出血事件和总死亡率［27］。但最初的随机对照试验均排除了重度CKD和ESRD 患者。最近的一项前瞻性研究发现，透析CKD患者LAAO术后卒中、血栓栓塞和出血风险以及死亡率均低于华法林［28］。XIPELL等［29］亦观察到类似结果。考虑到AF 合并CKD 患者高卒中和血栓栓塞风险，而口服抗凝治疗并不能降低ESRD合并AF 患者卒中、血栓栓塞风险和死亡率，反而会增加其出血风险。LAAO 不仅能降低卒中和血栓栓塞风险，还可避免抗凝治疗所带来的出血风险。因此，LAAO有可能成为口服抗凝治疗的替代方案。

综上所述，AF合并CKD患者卒中和血栓栓塞风险较高，有必要进行口服抗凝治疗。对于AF伴轻中度CKD患者选择华法林或DOACs进行治疗，能够降低卒中、血栓栓塞和死亡风险。DOACs治疗效果不劣于华法林，且其出血风险较低、抗凝治疗相关的不良反应较少，建议优先选择DOACs。而对于AF 合并ESRD患者就目前的研究结果来看，无论是华法林还是DOACs均不能降低卒中、血栓栓塞和死亡风险，还会增加出血风险，其有效性和安全性有待于进一步验证。LAAO能够降低AF合并ESRD患者卒中、血栓栓塞风险和死亡率，还可避免因长期口服抗凝药物所带来的出血风险，有可能成为口服抗凝治疗的替代方案。